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Centro Biomédico Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)

Centro Biomédico Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG) Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF). TIREÓIDE. Profª. Elaine de Oliveira elainedeoliveir@pq.cnpq.br. Morfologia. Peça Anatômica. Microscopia Óptica. Folículo tireoideano: unidade morfofuncional.

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Presentation Transcript

  1. Centro Biomédico Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG) Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF) TIREÓIDE Profª. Elaine de Oliveira elainedeoliveir@pq.cnpq.br

  2. Morfologia Peça Anatômica Microscopia Óptica Folículo tireoideano:unidade morfofuncional

  3. Células C – Calcitonina

  4. Paratireóides

  5. Membrana Apical Tg TTF-1 TTF-2 Pax-8 junções Golgi RE TSHR FOLÍCULO TIREOIDEANO: Unidade funcional

  6. BIOSSÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDEANOS - Biossíntese • NIS (Na+-I- co-transportador) • Pendrina • TPO (peroxidase) • DuOX1, DuOX2 (NADPH-oxidase) • Tireoglobulina • DEHAL1, DEHAL1B, DEHAL1C (iodotirosina desalogenase) • D1 e D2 (iodotironina desiodase)

  7. Estrutura química dos hormônios tireóideos

  8. Metabolismo do Iodo Ingestão recomendada de iodo: 0,2 a 0,8 mg/dia

  9. Simportador Na+/I- O transporte de iodo é feito para o interior do folículo por uma proteína, que utiliza o gradiente do sódio, para transportar o iodo contra seu gradiente.

  10. Pax 8 TTF-1 TTF-2 UFA Tireoglobulina • Alto peso molecular - dímero de 330 kDa (660 kDa), glicosilada. • Contém múltiplos resíduos de tirosina. • Regulação da transcrição do gene: • Tireotrofina - TTF1, TTF2, Pax 8 Tg mRNA 5’ 3’

  11. Tir MIT T4 Tir Tg Tir Tir Tg DIT T3 O2 H2O2 TPO I- Colóide Membrana apical DuOX Citoplasma I- PENDRINA NADPH NADP+ tireoglobulina

  12. A TPO e o acoplamento de iodotirosinas

  13. colóide MIT T4 Tg Tg T3 DIT H2O2 TPO DuOX membr. apical endocitose exocitose síntese proteólise MIT DIT DEHAL I- T4 D1 e D2 T3 NIS membr. basal glicose aminoácidos TSHR I- T eT 3 4

  14. colóide PTU/MMI (-) (-) I- + Tg T3/T4 Membrana apical TPO Cl - I- I- Na+ Na+ AMPc K+ Na+ NIS ATPase TSH Membrana basolateral Na+

  15. Secreção dos hormônios tireóideos

  16. Transporte plasmáticos dos HTs T3 0,4 % livre 99,6 % ligado T4 0,04 % livre 99,96 % ligado • Proteínas carreadoras: • TBG • TBPA ou TTR • Albumina

  17. Transportadores teciduais de HTs Transportadores de ânions orgânicos (NTCP, OATP1) Transportadores de aminoácidos (MCT8, LAT) Bernal, 2005 Jansen et al, 2007

  18. Opiáceos Jejum NPY Sibstância P Noradrenalina Frio Leptina Galanina + hipotálamo T4 T3 + dopamina TRH somatostatina T4 T3 FIG, RIM, MUSC (D1) hipófise TSH TAM, MUSC, COR (D2) + T4 T3 tireóide REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDENA + Glicocorticóides IL-1, IL-6, TNF Estrogênio

  19. Tg I- T3 T4 O2 H2O2 IX endocitose I- AMPc TSH Auto-regulação tireoideana: Efeito Wolff-Chaikoff

  20. Metabolismo de hormônios tireóideos Desiodativo Não-desiodativo

  21. Características dos 3 tipos de desiodases

  22. D1 T4 T4 T3 T3 T3 T3 D2 T3 T3 T3 T4 T4 D3 T2 T3 T3 T3 Papel Fisiológico Localização Figado Tireóide Rim Produção de T3 plasmática SNC Hipófise Músculo Placenta TAM Tireóide Produção de T3 intra-celular e plasmático SNC Placenta Pele Inativação de T3

  23. T4 T3 D1 ou D2 Desiodação • A Tireóide produz todo o T4 circulante e o T3 sérico se origina principalmente da conversão extratireoideana de T4 Origem do T3 80% D2 Extra-tireóide D1 20% Tireóide

  24. Mecanismo de ação dos HTs Receptores elementos responsivos co-repressores e co-ativadores

  25. Mecanismo de ação hormonal • Ações genômicas – interação com receptor localizado no núcleo das células; • Ações não genômicas – representadas por efeito muito rápidos que não correspondem a modificação na transcrição gênica.

  26. Receptoresnucleares O TR é uma proteína nuclear, firmemente aderida a cromatina (atua como regulador de transcrição) H mRNA Protein NR NR Pol II HRE Target gene

  27. 0,5% forma livre Desiodase 1 • Difusão • Transportadores de ânions orgânicos (OATP; NTCP) • Transportadores de aminoácidos (MCT) 0,02% forma livre NTCP- polipeptídio cotransportador Na+/taurocolato OATP- polipeptídio transportador de ânion orgânico MCT- transportador de monocarboxilatos

  28. Isoformas do TRs Distribuiçãotecidual - Coração, SNC, Músc Fíg, TAM - Não liga T3 - Fígado, rim, SNC, TAM - Hipófise, hipotalamo

  29. Mecanismos de ação dos hormônios tireóideos:TR1, 2, 3 : aparecimento precoce durante o desenvolvimentoTR1, 2, 3 : aparecimento tardio durante o desenvolvimentomonômeros, homodímeros, heterodímeros

  30. Receptores HT Ligação ao DNA Ligação ao T3 Sítios TR alfa 1 e alfa 2 Epitélio intestinal delgado, pulmões, durante estágios precoces do desenvolvimento TR alfa 1 ++ + Músculo esquelético, coração e tecido adiposo TR alfa 2 + - Cérebro TR beta 1 ++ + Fígado e rins Menor proporção em: músculo estriado e cérebro TR beta 2 ++ + Hipotálamo e hipófise

  31. Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004

  32. Positivamente Negativamente Síntese de AG (ácido graxo sintase) D1 Enzima málica Enzima lipogênica spot 14 fosfoenolpiruvato carboxiquinase mGPD Miosina (cadeia pesada alfa) GH UCP1 Mielina básica Receptor de EGF MHC β PRL TSH α e β TRH desiodade tipo 2 GENES REGULADOS PELO TRIIODOTIRONINA (T3)

  33. Efeitos biológicos dos HTs Controle do crescimento e diferenciação celular Manutenção do metabolismo energético

  34. Mecanismo de Ação Hormonal Ações não genômicas • Aumento da captação de aminoácidos e glicose; • Rápido aumento da atividade das calmodulinas e transportadores iônicos (Na/H, canais Na+ e Ca+2ATPase) em miócitos e cardiomiócitos; • Aumento do consumo de O2 mitocondrial • estabilização do mRNA da enzima málica e do GH • Demonstração em células isoladas ativação de vias intracelulares

  35. Receptor Integrina (V3) Vias: PKC PI3K/AKT MAPK Angiogênese Síntese proteíca Migração Proliferação Apoptose Diferenciação

  36. MAIORIA DOS EFEITOS DOS HTs SÃO “PERMISSIVOS”: PROMOVEM SINTESE DE PROTEÍNAS QUE SÃO REGULADAS AGUDAMENTE POR OUTROS HORMÔNIOS CRESCIMENTO DESENVOLVIMENTO REGULAÇÃO DA TAXA METABÓLICA DIFERENCIAÇÃO T3 Aves e mamíferos

  37. SISTÊMICAS AUMENTAM: TAXA METABÓLICA BASAL TEMPERATURA CORPORAL DÉBITO CARDÍACO/ TAQUICARDIA MOBILIZAÇÃO DOS ESTOQUES DE ENERGIA CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO NECESSÁRIOS PARA: DESENVOLVIMENTO NEURAL (DIFERENCIAÇÃO CELULAR - SNC) CRESCIMENTO ÓSSEO (GH)

  38. Vida Intra-uterina • Desenvolvimento do SNC : • diferenciação terminal - arborização, sinaptogênese, mielinização • Maturação óssea : • síntese de OHprolina, osteocalcina, fosfatase alcalina • Maturação pulmonar : síntese e secreção do surfactante

  39. Vida Pós-natal • Complementação da maturação neuronal • Maturação óssea • Crescimento ( GH e receptor de GH)

  40. Vida Pós-natal •  metabolismo oxidativo basal (termogênese obrigatória) • Ativa a termogênese facultativa •  consumo de oxigênio: • Aumenta no, tamanho e atividade das mitocôndrias • Acelera turnover de ATP • Estimula os ciclos iônicos (Na+-K+-ATPase, Ca2+ATPase) • 5% do efeito termogênico • Estimula ciclos de substratos (ptns, glicogênio e triglicerídeos) • 25% do efeito termogênico • Estimula UCPs

  41. Síntese de ATP UCP1- TAM UCP2- Fígado, TAM, células B pancreáticas UCP3- músculos estriados (humanos exclusivamente), TAM UCP – uncoupling protein

  42. Mecanismo de desacoplamento mitocondrial H+ H+ H+ Inner mitochondrial membrane Respiratory chain UCP1 H+ H+ ATP ADP HEAT Pecqueur et al., J Mol Med 79:48, 2001.

  43. Ações dos HT Taxa de Metabolismo Basal C A L O R I G Ê N E S E • Ativação de ciclos celulares iônicos e de substratos • Na/K ATPase, Ca ATPase; • Glicólise (tecidos excitáveis e rins); • Lipólise e lipogênese (TA); • gliconeogênese e glicogenólise (fígado); • Contração e relaxamento muscular (sístoles, músculos respiratórios, tônus, peristaltismo); • síntese e degradação de proteínas; • ciclo de Cori; • Secreções exócrinas e anexas do TGI.

  44. Sistema cardiovascular:  freqüência cardíaca força de contração do coração • ( rec. -ADR, -MHC, Ca-ATPase) • Vasodilatação • ( trocas gasosas e dos substratos energéticos) • Pressão arterial normal • ( resistência periférica e  débito cardíaco)

  45. Efeitos no Metabolismo Intermediário Sintese de acidos graxos Lipólise Oxidação dos ácidos graxos Fígado Lipogênese Lipólise Tecido Adiposo Metabolização do colesterol

  46. Metabolismo lipídico :  lipólise e lipogênese  síntese e degradação de colesterol  receptores hepáticos de LDL • Manutenção do status protéico • Metabolismo glicídico : absorção intestinal de glicose  produção hepática de glicose  GLUTs  secreção de insulina  via glicolítica

  47. Pulmão :  frequência respiratória • Simpático-mimético : • Amplifica a ação catecolaminérgica ( rec. -ADR em musculatura cardíaca, esquelética e adipócito) • Hematopoiético :  dissociação de O2 da hemoglobina  eritropoetina • Sistema muscular :  síntese de proteínas estruturais  velocidade da contração e relaxamento muscular

  48. sistema reprodutor : mulher homem  HT (disfunção eréctil)  HT (reduz libido)  HT (reduz a libido)  HT (polimenorréia) • Esqueleto : turn over ósseo • TGI :  peristaltismo e secreção de sucos digestivos

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