Srinivas Bolisetty, Anjali Dhawan, Mohamed Abdel-Latif, Barbara Bajuk, Jacqueline

1. Hemorragia intraventricular e neurodesenvolvimento nos recém-nascidos pré-termos extremosIntraventricular Hemorrhage and Neurodevelopmental Outcomes in Extreme Preterm Infants Srinivas Bolisetty, Anjali Dhawan, Mohamed Abdel-Latif, Barbara Bajuk, Jacqueline Stack, Kei Lui and on behalf of the New South Wales and Australian Capital Territory Neonatal Intensive Care Units' Data Collection Pediatrics 2014;133;55-62 Apresentação: Patrícia B.M. Castro, Helena Araújo Lapa; Danielle Gumieiro, Sarah A. Cardoso e Thales da Silva Antunes Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 21 de fevereiro de 2014

2. Dda Danielle, Dda Helena, Dr. Paulo R. Margotto, Ddo Thales, Dda Patrícia e Dda Saraha Universidade Católica de Brasília

3. O QUE É CONHECIDO SOBRE ESTE ASSUNTO o ultrassom craniano é rotineiramente utilizado na identificação de anormalidades cerebrais em crianças prematuras. Hemorragia intraventricular Grau III e IV, leucomalácia periventricular cística e ventriculomegalia tardia são todos preditores conhecidos de seqüelas no desenvolvimento neurológico adverso nestas essas crianças.

4. Introdução Hemorragia intraventricular ( IVH ) é a lesão cerebral mais comumente reconhecida no ultrassom de prematuros extremos1. A Classificação de Papile2 é comumente usada para o grau de severidade do IVH. Grau III- IV da Hemorragia Intraventricular e outras lesões observadas no ultrassom , incluindo leucomalácia periventricular ( LPV), porencefalia e ventriculomegalia estão bem documentados por estarem associados com comprometimentos adversos no neurodesenvolvimento3-7. No entanto, o verdadeiro impacto de menor grau da Hemorragia Intraventricular no neurodesenvolvimento destes prematuros extremos ainda não foi bem descrito.

5. Introdução A Hemorragia Intraventricular se desenvolve na matriz germinativa (MG), que é a fonte de futuras células neuronais e gliais do cérebro imaturo. Entre 24 e 28 semanas:MG sobre o corpo do núcleo caudado e entre 28-32 semanas, ao nível da cabeça do núcleo caudado. Suspeita-se de que mesmo hemorragias menores dentro da matriz germinal nesta gestação podem ter um impacto no futuro das células neuronais e na migração de células gliais num cérebro imaturo. Hipótese Prematuros com qualquer grau de Hemorragia Intraventricular tem como resultado um pior desenvolvimento neurológico em comparação com aqueles sem IVH.

6. Introdução O presente estudo busca investigar o comprometimento no desenvolvimento neurológico à longo prazo relacionado à gravidade da IVH emum grande grupo de bebês prematuros extremos internados em qualquer uma das 10 UTI Neonatal em New South Wales (NSW) e no Australian Capital Territory. O estudo foi aprovada pela South Eastern Sydney Illawarra Area Health Services Northern Hospital Network Human Research Ethics Committee

7. Métodos Este foi um estudo de coorte retrospectivo usando prospectivamente a coleta de dados de todos as 10 UTI Neonatal terciárias em New South Wales (NSW) e no Australian Capital Territory (ACT). O estudo incluiu todas as crianças nascidas entre 23 semanas e 0 dias e 28 semanas e 6 dias de gestação, admitidos na UTI Neonatal entre janeiro de 1998 e dezembro de 2004. Recém-nascidos com malformações congênitas maiores e aqueles que morreram antes da obtenção de um ultrassom foram excluídos do estudo.

8. Métodos Os dados para este estudo foram extraídos da Coleta de Dados da UTI Neonatal, incluindo todas as informações clínicas relevantes, evolução hospitalar e acompanhamento de informações entre os 2 e 3 anos de idade, corrigida para a prematuridade. A interpretação do ultrassom craniano foi baseado nos relatos de radiologistas e/ou neonatologistas de cada hospital. A medida padronizada nas UTI Neonatais em estudo é a realização de ultrassom craniano durante o 1º ao 4º dia de vida, 10º ao 14º dia de vida, 4a a 8a semana de idade e durante a 36a a 40a semana de idade pós-concepção.

9. Métodos O resultado primário medido foi um moderado a grave comprometimento neurossensorialcom atraso de 2 a 3 anos no desenvolvimento Para todos os recém-nascidos prematuros < 29 semanas, a prática padrão na UTI Neonatal desta região é a realização de uma avaliação do desenvolvimento neurológico de 2 a 3 anos de idade corrigida para a prematuridade, por uma Equipe especializada, incluindo a administração da Griffiths Mental Developmental Scale General Quotient (GMDS-GQ) ou Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil-II Índice de Desenvolvimento Mental (BSIDII-MDI).

10. MétodosDefinições das alterações do ultrassom: Cistos porencefálicossão definidos como lesões do parênquima corresponde ao grau IV de hemorragia intraventricular. Leucomalácia Periventricularrefere-se à lesão cerebral isquêmica que afeta a substância branca periventricular nas zonas limítrofes fornecidas pelos ramos terminais de ambas as artérias centrípeta e centrífugas. Porencefalias encefaloclásticasreferem-se ao desenvolvimento tardio de extensas lesões císticas envolvendo a periferia do cérebro.

11. Métodos A concordância geral entre as pesquisas foi de 88%. Acordo Multirater para as classes individuais de IVH encontrado neste relatório nas ultrassonografias foi o seguinte: Normais, 78%; Grau I, 45%; Grau II, 41%; Grau III, 38%, Grau IV, 70%. A confiabilidade intra-observador variou de 78% a 90%

12. Métodos Deficiência neurossensorial moderada foi definida como: Atraso no desenvolvimento(GMDS-GQ ou BSIDII-MDI entre 2 e 3 DP abaixo da média); Paralisia cerebral moderada(capaz de andar com a ajuda de aparelhos), ou surdez (requerendo amplificação com aparelhos auditivos bilaterais ou implante coclear unilateral / bilateral). Deficiência neurossensorial gravefoi definida como: Atraso no desenvolvimento(GMDS-GQ ou BSIDII-MDI 3 DP abaixo da média); Paralisia cerebral grave(incapaz de andar mesmo com a ajuda de aparelhos), ou cegueira bilateral(acuidade visual de 6/60 no melhor olho).

13. Métodos As análises estatísticas foram realizadas usando o Predictive Analytics Software Statistics A análise de modelos multivariados de regressão logística, ajustados para características clínicas significativas, foram realizados para determinar a relação entre os grupos de estudo (sem Hemorragia Intraventricular, Hemorragia Intraventricular grau I-II e grau III-IV) e dos resultados do desenvolvimento neurológico. Para testar diferenças entre os grupos, foi utilizado, quando apropriado, quiquadrado, análise de variância ou Testes de Kruskal-Wallis. Um grupo de não-hemorragia Intraventricular foi utilizado como controle para todas as comparações post hoc do grupo 2 subseqüentes.

14. Resultados 2.701 prematuros extremos (23-28 semanas de idade gestacional) foram registradas no banco de dados NICUS, e 133 crianças morreram antes de realizar o ultrassom craniano de triagem (Figura 1); 152 tinham malformações congênitas maiores e foram excluídos do estudo, além de outras 2 crianças excluídas por não apresentarem exame de ultrassom; A população do estudo foi, portanto, composta por 2.414 crianças das quais: 819 (33,9%) foram diagnosticados com IVH: 515 (21,3 %) com IVH de grau I - II; 304 (12,6 %) com IVH de grau III- IV; e 446 morreram.

16. Resultados Crianças com IVH de grau III- IV apresentaram taxa de mortalidade significativamente maior(62,2% ) em comparação com prematuros portadores de IVH grau I-II (15,7%) e com o grupo não que não apresentou IVH (11 %); Dos 1.968 prematuros sobreviventes, 1.472 (74,8%) foram avaliados dos 2 aos 3 anos de idade, corrigidapara a prematuridade. Destes, 1043 não tinham IVH; IVH Grau I, II, III, e IV foi detectado em 232, 104, 56, e 37 lactentes, respectivamente.

17. Resultados A Tabela 1 compara lactentes que foram acompanhados com aqueles que tiveram o seguimento perdido. Os prematuros que tiveram o seguimento perdido apresentaram menor morbidade neonatal em comparação com prematuros que foram acompanhados.

19. Resultados Fatores associados à menor incidência de IVH: Hipertensão induzida pela gravidez; Restrição do crescimento intrauterino detectado no pré-natal; Esteróides pré-natais; Cesareana (com ou sem trabalho de parto). Fatores associados à maior incidência de IVH graus III-IV: Bebês admitidos de centros perinatais terciários; Sexo masculino; Baixos índices de Apgar.

20. Resultados Morbidades significativamente mais comuns em prematuros com IVH de qualquer classificação: Doença pulmonar crônica; Terapia esteróide pós-natal; Persistência do canal arterial; Enterocolite necrosante; Sepse; Retinopatia severa da prematuridade (ROP); Pneumotórax foi detectado com maior incidência em prematuros com IVH de grau III-IV.

21. Resultados Prematuros com IVH tiveram resultados de ultrassom de 6 semanas anormais, incluindo PVL, cisto porencefálico e hidrocefalia (dilatação ventricular acima do percentil 97); Essas alterações foram significativamente maiores do que nos prematuros sem IVH e foram encontrados em 64 (69%) dos lactentes com IVH de grau III e IV.

22. Resultados Na tabela 2 estão resumidas as características perinatais do grupo portador de IVH e do grupo que não apresentou IVH.

24. Resultados do neurodesenvolvimento mental na idade de 2 a 3 anos corrigida para a prematuridade

25. Resultados As maiores taxas de deficiência neurossensorial moderada a grave foram observadas com frequência crescente de acordo com os graus de IVH: 12,1% para não-IVH (n = 1.043); 21,1% para o grau I (n = 232); 24% para o grau II (n = 104); 41% para o grau III (n = 56) e 46% para o grau IV (n = 37).

26. Resultados Após exclusão de anormalidades ao ultrassom, incluindo PVL, cisto porencefálico e aumento ventricular, as taxas de comprometimento neurossensorial moderado a grave foram de: 17,6% para o grupo IVH de grau I (n = 205); 20,9% para o grupo IVH de grau II (n = 91); 36,8% para o grupo IVH de grau III (n = 19) e, 40% para o grupo IVH de grau IV (n = 10).

27. Resultados Taxas comparáveis de comprometimento para os graus I e II e para os graus III e IV permitiram a organização em 2 grupos de IVH, grau I-II e III-IV, para análises posteriores; Dessa forma, as crianças com IVH de grau III-IV tiveram a taxa mais elevada (43,0%) de comprometimento neurossensorial moderada a grave.

28. Resultados A Tabela 3 mostra os efeitos dos 4 graus de IVH no desenvolvimento neurológico de 1.472 infantes incluídos no estudo.

29. Resultados Crianças com IVH de grau I-II foram duas vezes mais propensos a apresentar deficiência neurossensorial moderada a grave (22,0%) e paralisia cerebral (10,4%) em comparação com o grupo que não apresentou IVH (12,1%) e (6,5%) respectivamente. Ambos os grupos IVH tiveram maior incidência de perda auditiva em comparação com o grupo que não apresentou IVH.

30. Resultados Após controle para fatores de confusão na análise multivariada, o OR ajustado para disfunção moderada a grave em lactentes IHV grau I-II foi de 1,61 (IC de 95% 1,14-2,28) em comparação com grupo que não apresentou IVH, e de 3,81 (IC de 95% 2,30-6,30) para o grupo IVH grau III-I; (Tabela 4). Pequeno para a idade gestacional, sexo masculino, PVL, doença pulmonar crônica, e ROP foram fatores de predição independentes para efeitos adversos. Tendo em vista a alta incidência de perda auditiva em IVH de grau grau I-II, a análise multivariada foi repetida com a exclusão de crianças com perda auditiva isolada. IVH de grau I-II permaneceu como um fator de risco independente para disfunção neurossensorial moderada grave (OR ajustado 1,45, IC 95% 1,003-2,112, P = 0,048).

31. Resultados A Tabela 4 mostra resultado da análise multivariada para determinar fatores independentes associados a deficiência neurossensorial moderada a severa.

33. Resultados Dos 336 prematuros com IVH de grau I-II, 40 tinham outras anormalidades ao ultrassom, incluindo PVL, cisto porencefálico, ou dilatação tardia do ventrículo detectado ao ultrassom de 6 semanas; Deficiência neurossensorial moderada a grave foi significativamente mais elevada no grupo IVH grau I-II (isolado) em comparação com o grupo que não apresentou IVH em gestações de 23 a 25 semanas (23,4% vs 18%)e no grupo de 26 a 28 semanas de gestação (15,5% vs 10%), o que representa uma taxa de diferença de 5% entre o grupo que não apresentou IVH e IVH grau I-II (isolado).

34. Resultados A Tabela 5 mostra o resultado do desenvolvimento neurológico de 296 crianças do grupo IVH grau I-II (isolado) estratificado por idade gestacional.

35. Discussão O presente estudo regional de uma amostra grande e recente de 1472 sobreviventes muito prematuros revelou que a presença de IVH, até mesmo para o grau I-II, foi associada a resultados de comprometimento no desenvolvimento neurológico; A deficiência neurossensorial moderada a grave foi significativamente maior no grupo IVH de grau I-II do que o grupo sem IVH (22% vs 12%). Após a exclusão de outras anormalidades ao ultrassom, incluindo PVL, porencefalias e aumento ventricular, que foi de 19% e 12%, respectivamente, notou-se uma diferença de 7% entre as crianças do grupo IVH de grau I-II "isolado" e o grupo que não apresentou IVH;

36. Discussão Após o ajuste das variáveis de confusão perinatais, o grupo IVH de grau I-II "isolado“ continua a ser um fator significativo de risco independente associado a resultados indesejáveis. (OR ajustado 1,73, 95% IC 1,22-2,46); Ressalta-se que um aumento de 5% no comprometimento neurossensorial persistiu mesmo quando o lactente era estratificado por idade gestacional, indicando que a presença de IVH grau I-II isolada pode estar associada a comprometimento neurológico; Houve uma incidência relativamente alta de perda auditiva no grupo IVH de grau I-II, o que poderia ter contribuído para resultados neurossensoriais indesejáveis; Entretanto, mesmo após a exclusão de crianças com perda auditiva isolada, o grupo IVH de grau I-II permaneceu como um fator de risco para o aumento de resultados neurossensoriais indesejáveis.

37. Discussão O estudo EPIPAGE da França13 envolvendo 942 prematuros de 32 semanas de gestação nascidos em 1997, mostrou que o grupo IVH de grau I-II isolado ocorreu em 16% das crianças e foi associado com um risco de 5,5% de paralisia cerebral em 2 anos; Quando outras anormalidades ao ultrassom foram incluídas, as taxas de paralisia cerebral aumentaram para 8,1% no grupo IVH de grau I e 12,2% para o grupo IVH de grau II; Patra et al14, dos Estados Unidos, em um estudo institucional de prematuros de muito baixo peso ao nascer nascidos entre 1992-2000, informou que os 104 recém-nascidos com IVH de grau I-II isolado tiveram uma pontuação média significativamente menor no índice de desenvolvimento mental (MDI), do que as 258 crianças com um ultrassom craniano normal; Eles obtiveram taxas significativamente maiores de baixo MDI, (45% versus 25%; OR 2,00), grande anomalia neurológica (13% vs 5%; OR 2,60), e comprometimento do desenvolvimento neurológico (47% vs 28%; OR 1,83) em 20 meses, mesmo quando os fatores de confusão foram ajustados.

38. Discussão Vavasseur et al15 (Irlanda) demonstraram que o grau I-II de hemorragia intraventricular na 24ª-26ª semanas e na 27ª-29ª semanas → ↓Índice de Desenvolvimento Mental e do Índice de Desenvolvimento Psicomotor . Entretanto, não houve diferença significativa entre a 30ª-32ª semanas; Klebermass-Schrehof et al16 (Áustria) mostraram um neurodesenvolvimento anormal até 5,5 anos em prematuros ˂ 32 semanas de gestação com grau I-II de hemorragia intraventricular.

39. Discussão Apesar dessas publicações, o impacto do desenvolvimento neurológico em graus baixos de hemorragia intraventricular é pouco apreciado. Isso se deve a muitos resultados adversos observados em prematuros sem hemorragia; O Instituto Nacional da Saúde da Criança e do Desenvolvimento Humano (NICHD)17 mostrou que ~ 30% dos 1.473 recém-nascidos ˂ 1000-g, entre 1996-1997, com ultrassons normais, tiveram paralisia cerebral ou baixo índice de desenvolvimento mental.

40. Discussão Victorian Infant Collaboration Study Group18 relatou um estudo com recém-nascidos < 1000g, aos 8 anos de idade, sem hemorragia, associado a uma taxa de paralisia cerebral de 6,7%. Sem aumento em associação com grau I (6,4%), mas uma elevação marcada para 24% com grau II; Um estudo, na Holanda (van der Bor M et al19), envolvendo prematuros <32 semanas e/ou <1.500g, informou que o risco de educação especial para adolescentes (graus I-II) aumentou 2x em comparação com aqueles sem hemorragia intraventricular; Lowe et al20 relataram que recém-nascidos de muito baixo peso <1.501g, com IVH graus I-II, tinham um menor desempenho aos 5 a 6 anos de idade do que em 1 a 2 anos de idade.

41. Discussão O mecanismo de lesão cerebral em graus isolados I-II de hemorragia intraventricular durante a gestação precoce pode resultar no desenvolvimento cortical prejudicado; A matriz germinal é uma fonte de células precursoras neuronais em uma gestação de 10 a 20 semanas, após a qual é uma fonte de células precursoras da glia, que estão em processo de migração para regiões corticais em recém-nascidos de muito baixo peso ao nascer; Estas células dão origem a oligodendróglia, cuja ausência pode afetar a mielinização, e as células precursoras astrocitárias, necessárias ao desenvolvimento cortical. Quando ocorre pequena IVH em um período precoce de idade gestacional, pode haver comprometimento da migração neuronal, resultando em importante lesão cerebral2,21.

42. Discussão • IVH graus I-II pode causar lesões na cabeça do núcleo caudado, assim como destruição de células que migrariam a estruturas subcorticais, como amígdala e tálamo, e assim, afetando negativamente as funções das áreas subcorrticais (Ross et al22)

43. Discussão Um estudo de ressonância magnética (Vaseleiadis et al23) com 12 recém-nascidos com hemorragia não complicada (7 grau I, 4 grau II e 1 grau III), mostrou que o volume da substância cinzenta cortical foi reduzida em comparação com os 11 recém-nascidos sem hemorragia intraventricular. Há também outros determinantes que não podem ser captados pela ultrassonografia (lesão associada de substância branca, lesão hipóxica de tronco encefálico e de hipocampo, e hemorragia cerebelar ou isquemia)24. Argumenta-se que uma maior incidência de efeitos adversos em grau I-II, e mesmo para alguns recém-nascidos sem hemorragia, foi provavelmente devido a lesão da substância branca, que não é facilmente identificada em ultrassom.

44. Discussão Entre as limitações do estudo: Taxa de acompanhamento do desenvolvimento neurológico foi de ~ 75%; No entanto, aqueles que não tiveram seguimento em tinham menos fatores de risco perinatais e morbidade neonatal precoce em comparação com as crianças avaliadas; A ultrassonografia na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (NICUs) é geralmente restrita a corte sagital e coronal da fontanela anterior.

45. Discussão Não é uma prática comum entre as Unidades de Terapia Intensiva Neonatal obter cortes da mastóide para melhorar a detecção de qualquer lesão cerebelar ou da fossa posterior; Paneth et al27 relataram lesões do cerebelo em 28% dos recém-nascidos prematuros na autópsia; No entanto, a importância destas lesões permanece incerto; Há a possibilidade teórica de viés, mas uma vez que as ferramentas de medição são padronizadas ​​para a avaliação do desenvolvimento neurológico, ele se torna insignificante.

46. Conclusão Os autores relataram que baixo grau da Hemorragia Intraventricular pode influenciar negativamente nos resultados do desenvolvimento neurológico à longo prazo em prematuros extremos. À luz destes resultados e estudos semelhantes a partir de várias populações, os autores sugerem uma abordagem mais cautelosa dos médicos em aconselhar estas famílias e destacar a importância à longo prazo da triagem e acompanhamento regular dos efeitos adversos no neurodesenvolvimento desta população.

47. O QUE ESTE ESTUDO ACRESCENTA Os presente autores revisaram o desenvolvimento neurológico de 2414 crianças que nasceram prematuras extremas. Crianças com hemorragia intraventricular graus I e II apresentaram aumento das taxas dedeficiência neurossensorial, atraso no desenvolvimento, paralisia cerebral esurdez na idade corrigida de 2 a 3 anos.

48. Abstract