Epidemiologick é přístupy v toxikologickém výzkumu

1. Epidemiologické přístupy v toxikologickém výzkumu

2. Epidemiologie • popis zdravotního stavu populace, popis frekvence a rozsahu a onemocnění na populační úrovni • popis vlivu onemocnění na populaci, včetně socioekonomických dopadů • identifikace příčin a rizikových faktorů určitého onemocnění, poskytuje podklady pro preventivní opatření • hodnocení efektivity lékařské péče, jak preventivní tak i následné, poskytuje podklady pro management • prognózy vývoje onemocnění • podklady pro analýzu rizik a stanovení zákonných limitů • Epidemiologický popis onemocnění zahrnuje informace o: • populaci (velikost, informace o věku, pohlaví, rase, zaměstnání atd.) • místě (mezinárodní, národní, lokální studie) • prostředí (biologické, chemické, fyzikální podmínky) • čase (okamžité, dlouhodobé studie)

3. Ideální koncepce vědecké metody Testování alternativních hypotéz, hledání možných interferencí kritická analýza dosavadních poznatků (rešerše, meta analýza) Syntéza & teorie Závěry a interpretace Konceptuální Hypotéza Testování alternativních hypotéz, hledání možných interferencí Design studie Empirické závěry Operační hypotéza Sběr dat Pozorování/ Data Analýza dat

4. Míry frekvence onemocnění • Incidence • popisuje výskyt nových případů onemocnění v populaci ve studovaném období • počet nových případů / celkový počet osob ve studované populaci v určitém časovém úseku • vysoké hodnoty incidence ukazují na vysoké riziko onemocnění • výhodné při popisu akutních onemocnění • Prevalence • popisuje zastoupení dané nemoci ve studované populaci v daném okamžiku • okamžitý počet nemocných / celkový počet osob ve studované populaci • prevalence výhodná pro popis dlouho trvajících chronických onemocnění • prevalence závisí na počtu osob, které onemocněli a na délce nemoci • není nutně mírou rizika onemocnění Prevalence = Incidence  Doba trvání

6. Kauzální vztah • Pokud změna frekvence, nebo kvality expozice vede k odpovídající změně ve frekvenci výskytu onemocnění • Typy kauzálních vztahů • postačující příčina – pokud je daný faktor přítomen, nemoc se vždy projeví (genetická onemocnění – Downův syndrom) • nutná příčina – pokud daný faktor není přítomen, nemoc se neprojeví (infekční nemoci – tuberkulóza) • rizikový faktor – pokud je daný faktor přítomen, zvyšuje pravděpodobnost vzniku onemocnění (cigaretový kouř – rakovina plic) • přímý kauzální vztah vs. nepřímý kauzální vztah • nekauzální vztah – mezi proměnnými je náhodná (nevysvětlující) závislost (lineární vztah mezi počtem zubních plomb a rizikem infarktu myokardu)

7. Bradford Hillova kriteria kauzality • Korelace – čím větší korelace mezi nezávislou proměnnou (expozice) a závislou proměnnou (počet onemocnění), tím vyšší pravděpodobnost kauzálního vztahu mezi proměnnými • Semelweis (1818-1865) - významně vyšší úmrtnost na horečku omladnic na klinice řízené porodními bábami, než na klinice řízené lékaři – příčinná souvislost? • Durkheim 1951 – počet sebevražd ve 4 pruských regionech na poč. 19 století koreluje s poměrným zastoupením protestantského obyvatelstva – příčinná souvislost ? • Časová souslednost – příčina by měla předcházet následek • blesk předchází hrom – příčinná souvislost? • v letech kdy se začalo s průmyslovým spalováním odpadů vzrostl počet případů rakoviny – příčinná souvislost? (doba latence 20 let !) • v letech po zákazu používání azbestu stále stoupá počet případů azbestem vyvolané rakoviny – příčinná souvislost? (doba latence 20 let)

8. Bradford Hillova kriteria kauzality • Konzistence – čím větší je shoda výsledků různých studií zabývajících se danou dvojicí • Koherence – logická provázanost s výsledky jiných vědních oborů • Věrohodnost – existence teoretického mechanismu vysvětlujícího vztah mezi příčinou a následkem • formaldehyd je genotoxický a vysoce dráždivý – informace o zvýšeném výskytu tumorů v dýchacích cestách je věrohodná • formaldehyd má velký distribuční objem a rychle se v organismu odbourává, ani vysoké koncentrace v ovzduší výrazně nezvyšují jeho koncentraci v tělních tekutinách – informace o zvýšeném výskytu nádorů vnitřních orgánů nevěrohodná • Specificita – čím menší počet příčin postačuje k vysvětlení následku, tím lépe • Vztah dávka účinek – čím větší míra expozice tím větší míra a četnost následků • emise z dieselových motorů – mnoho studií popisuje vztah k rakovině plic, není vztah dávka účinek, patrně vliv kouření (confounding factor)

9. Bradford Hillova kriteria kauzality • Experimentální důkaz – řízené experimenty (klinické studie) popisují kauzalitu lépe, než studie pozorovací • problém extrapolace výsledků experimentálních studií na zvířatech prováděných s vysokými koncentracemi látek při odhadu rizika nízkých koncentrací pro člověka • Analogie – podobné následky u podobných příčin

10. Faktory ovlivňující určení kauzality

11. Rakovina plic o 30% častější mezi konzumenty alkoholu Stratifikace dat – zvlášť kuřáci a nekuřáci kouření je zavádějící faktor při popisu vztahu mezi konzumací alkoholu a rakovinou plic

12. Epidemiologické studie Observační (pozorovací) KVALITA VÝPOVĚDI Kauzistiky (case reports) Série případů (case series) Ekologické studie (ecological studies) DESKRIPTINÍ Surveillance Průřezové studie (cross-sectional studies) ANALYTICKÉ Studie případů a kontrol (case-control studies) Kohortové studie (cohort studies) Intervenční (experimentální) Klinické studie (clinical trial) Terénní kontrolované studie (field trial)

13. Ekologické studie • sledují jestli ekologické jednotky (např. obyvatelé městských částí) s vysokou frekvencí expozice mají též tendenci k vyšší frekvenci výskytu daného onemocnění • prevalence onemocnění a prevalence expozic pro danou populaci – každá může být z jiného zdroje dat (registr znečištění, zdravotní registr) • data na úrovni populace – nevíme nic o konkrétní expozici a zdravotním stavu jedinců zahrnutých do studie • není schopná dokázat kauzalitu, pouze míru asociace • levná rychlá metoda

14. Průřezové studie • Cross-sectional studies • retrospektivní studie • náhodný výběr jedinců ze studované populace – data na individuální bázi • jednorázový sběr dat o zdravotním stavu a expozici studovaných jedinců • prevalence onemocnění a prevalence expozic • rozdělení populace na 4 skupiny – exponovaní s nemocí, exponovaní bez nemoci, neexponovaní s nemocí a neexponovaní bez nemoci • v jednom časovém bodě porovnáváme riziko onemocnění v exponované a neexponované populaci nebo míru expozice v nemocné a zdravé populaci • můžeme najít vztah (asociaci), ale nelze prokázat kauzalitu • nedostatek informací o časové souslednosti, možnázáměna příčiny a následku (různá skladba potravin u lidí s určitou nemocí – příčina? následek?) • retrospektivní sledování – zkreslení informací zejména o expozici • rychlost, nízká cena

15. Průřezové studie (cross-sectional studies)

16. Studie případů a kontrol • Case-control studies • retrospektivní analytická studie • testování hypotéz o příčinách onemocnění, o vztahu mezi expozicí a nemocností • incidence i prevalence onemocnění, dvě populace • identifikace případů (cases) – jedinci se sledovaným onemocněním • výběr kontrol (controls) – jedinci bez sledovaného onemocnění, ale v ostatních aspektech (věk, pohlaví, socioekonomický status) co nejvíce podobní kontrolám • „Density sampling“ – výběr kontrol v okamžiku identifikace případu (výhodné pro dlouhotrvající studie) • „Cumulative sampling“ – výběr kontrol na konci studie • v obou skupinách hodnotíme úroveň expozice • vyšší ve skupině případů – látka působí jako rizikový faktor • vyšší ve skupině kontrol – látka působí jako protektivní (ochranný) faktor • zkreslení • výběrové – skupina kontrol nereprezentuje studovanou populaci • „recal bias“ - případy mají tendenci nadhodnocovat expozici

17. Studie případů a kontrol (case-control studies)

18. Kohortové studie • Cohort studies • skupiny jedinců (kohorty) složeny z jedinců, kteří na počátku studie nevykazují sledovaný zdravotní efekt, na základě určitého společenského znaku • Prospektivní kohortové studie • Specific exposure cohorts – kohorty tvořeny na základě různé expozice rizikovému faktoru, výhodné pokud je expozice málo častá (např. Hirošima) • General population cohorts – expoziční status jedinců stanoven až v průběhu první fáze studie, někdy periodicky přehodnocován, výhodné u častých nebo simultánních expozic • Retrospektivní (historické) kohortové studie • v kohortách se porovnává výskyt onemocnění

19. Kohortové studie (cohort studies) ČAS SMĚR ZJIŠŤOVÁNÍ NEMOCNÍ EXPONOVANÍ Zdraví jedinci ZDRAVÍ Náhodné vzorkování Zdrojová populace NEMOCNÍ NEEXPONOVANÍ ZDRAVÍ Prevalentní případy

20. Míry efektu • Používají se k popisu míry onemocnění mezi dvěma skupinami osob • RD – risk diference (rozdíl rizik) • absolutní rozdíl v hodnotách incidence (rizika) mezi exponovanou a neexponovanou populací • RR – relative risk (relativní riziko) • RR - risk ratio (incidence, prevalence) – průřezová a kohortní studie • OR – odds ratio (poměr šancí) - studie případů a kontrol • RR – rate ratio (poměr relativních rizik) • poměr poměrů šancí • poměr poměrů rizik

21. Míry efektu – průřezová studie Risk dissease (riziko onemocnění) (exposure) – A/A+B Risk dissease (riziko onemocnění)(no exposure) – C/C+D Risk ratio (poměr rizik) – (A/A+B)/(C/C+D)

22. Míry efektu – kohortní studie

23. Míry efektu – studie případů a kontrol odd dissease (šance onemocnět) (exposure) – A/B odd dissease (šance onemocnět) (no exposure) – C/D odds ratio (poměr šancí) – (A/B)/(C/D)

24. Síla vztahu (asociace) RR (Rate Ratio)Síla vztahu 1.0-1.2 žádný 1.2-1.5 slabý 1.5-3.0 střední 3.0-10.00 silný >10.0 velmi silný

25. Odds Ratio & Risk Ratio a / (a +b ) RR = ------------ c / (c +d) a / (a +b )a / b ad RR = ------------ = ------ =-- = OR c / (c +d)c / d bc OR = (a / c) / (b / d) OR = (ad) / (bc)

26. Statistické testování dat - hypotézy • Ho - neexistuje vztah mezi expozicí a onemocněním • HA – existuje vztah mezi expozicí a onemocněním • příklady nulových hypotéz H0 • Rate diference = 0 • RR (relative risk) = 1 • OR (odds ratio) = 1 • SMR = 100

27. Interpretace dat •  - nastavená (kritická) pravděpodobnost chyby 1. druhu (zamítnutí pravdivé Ho) • obvykle 0,05 – tedy pokud je H0 pravdivá, máme 5 % šanci zamítnout ji • (1- ) – hladina významnosti testu • p – míra kompatibility experimentálních dat s H0 (vypočtená pravděpodobnost chyby 1. druhu) • pokud p >> - experimentální data korespondují s H0 – můžeme H0 přijmout IE+ = 15 / (15 + 85) = 0.15 IE- = 10 / (10 + 90) = 0.10 RR = IE+/IE- = 1.5, p = 0.393 Pravděpodobnost chyby 1.druhu je větší než kritická hladina – hrozí zamítnutí platné H0 Přestože hodnota RR = 1,5 ukazuje na negativní vliv expozice na zdravotní stav, považujeme tento vliv za statisticky nevýznamný

28. Čtyřpolní tabulka http://statpages.org/ctab2x2.html Očekávaná hodnota O = (součet řádku*součet sloupce)/celkový součet 2 =  (naměřená hodnota – očekávaná hodnota)2 / očekávaná hodnota 2 = (15-12,5)2/12,5 + (10-12,5)2/12,5 + (85-87,5)2/87,5 + (90-87,5)2/87,5 2 = 1,143 (p = 0,285) df = (řádky-1) * (sloupce – 1) = 1 2(1-) (df) = 3,842 2  2O,95 (1) - nezamítáme HO , očekávané a pozorované hodnoty považujeme za shodné na 95 % hladině významnosti

29. Interpretace dat •  - pravděpodobnost chyby 2. druhu (zamítnutí pravdivé H1) • obvykle 0,20 – tedy pokud je H1 pravdivá, máme 20 % šanci zamítnout ji • (1- ) – síla testu (power) Při velikosti populace 400 a pravdivosti H1 (RR > 1) musíme zjistit RR = 2,1 (síla testu 82 %) nebo vyšší, abychom mohli přijmout H1

30. Interpretace dat • faktory ovlivňující sílu studie • nastavená úroveň  - čím nižší , tím nižší síla testu • počet sledovaných jedinců v jednotlivých skupinách a celkový počet jedinců – čím nižší celkový počet jedinců a čím vyšší rozdíl v počtech jedinců v jednotlivých skupinách, tím nižší síla testu • podíl mezi očekávanou a sledovanou úrovní efektu – čím vyšší E/O tím vyšší síla testu * síla testu (power)s danou velikostí populace ( = 0.05) a velikostí RR (risk ratio) **RR (risk ratio)potřebné pro sílu testu (power) 80% při dané velikosti vzorku

31. Interpretace dat • konfidenční interval (CI - confidence interval) • rozsah hodnot bodového odhadu, která na dané hladině významnosti obsahuje skutečnou hodnotu parametru • šířka CI – míra přesnosti (čím užší CI, tím vyšší přesnost) • studie s větším počtem pozorování mívají užší CI

32. Interpretace dat IE+ = 15 / (15 + 85) = 0.15 IE- = 10 / (10 + 90) = 0.10 RR = IE+/IE- = 1.5, p = 0.30 95% C.I. (0.71, 3.07) Pokud konfidenční interval pro RR obsahuje 1, považujeme vztah mezi expozicí a incidencí za statisticky nevýznamný Pokud konfidenční interval pro RD (rate difference) obsahuje 0, považujeme vztah mezi expozicí a incidencí za statisticky nevýznamný