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Immunogénétique et Immunopathogénie des rhumatismes inflammatoires

Immunogénétique et Immunopathogénie des rhumatismes inflammatoires. Séminaire Inflammation IFR 133 É ric TOUSSIROT Rhumatologie Besançon. Polyarthrite Rhumatoïde. HLA-DRB1 et PR. DR1 ® DRB1*01: *0101 à *0104 DR4 ® DRB1*04: *0401 à *0422 Épitope partagé : séquence commune

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Immunogénétique et Immunopathogénie des rhumatismes inflammatoires

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Presentation Transcript

  1. Immunogénétique et Immunopathogénie des rhumatismes inflammatoires Séminaire Inflammation IFR 133 Éric TOUSSIROT Rhumatologie Besançon

  2. Polyarthrite Rhumatoïde

  3. HLA-DRB1 et PR • DR1 ® DRB1*01: *0101 à *0104 • DR4 ® DRB1*04: *0401 à *0422 • Épitope partagé:séquence commune position 70-74 HVR3 chaîne DRb1 ® QKRAA, QRRAA, RRRAA ® DRB1*0101,*0102, DRB1*0401,*0404,*0405, DRB1*1001

  4. Immunogenetique PR Epitope partagé • Association PR- DRB1*0101,*0401, *0404 (J Rheumatol, 1999) • Relation sévérité maladie (DRB1*0401-vascularite, DDB) • Non expression en dh PR • Relation PR-HLA DRB1* selon charge électrique p4 (Xp4n protecteur) (Reviron,Arthritis Rheum, 2001) Autres polymorphismes • HLA DM: association PR et DMA*0103 (Human Immunol, 2000) • TAP: association PR et TAP2 Thr565 (Eur J Immunogenet, 2002)

  5. EBV et PR • RANA (EBNA-1, séquences Gly-Ala) • EBV et transformation cell B: PR +++ • Présence EBV et synoviale PR: - hybridation in situ (ARN) - immunohistochimie - PCR (ADN) - cell T CD8+ synoviale et réactivité protéines synoviale • PR: lymphome (LNH), EBV

  6. Liaison moléculaire EBV-PR • Gp110 EBV: proteines gB herpes viridae • Cycle réplicatif, expression RE, surf cell. B infectées • Réactivité croisée gp110 et HLA DRB1*0401 Roudier, PNAS, 1989

  7. Réponse cellulaire gp110 et polymorphisme HLA-DR • Influence génétique sur réponse immune spécifique gp110 • 50 sujets sains, génotypage HLA DRB1*, épitope partagé ou non, homozygote, hétérozygote • Dilution limite • Réponse opposée DR7 / DRB1*0404

  8. Réponse cellulaire gp110 et activité, sévérité PR • 25 PR • Réponse gp110 EBV PR < Témoins • Relation réponse gp110 / VS, CRP • PR avec atteinte extra-articulaire réponse gp 110 basse Ann Rheum Dis, 2000

  9. Réponse cellulaire gp110 liquide synovial • 9 PR / 10 rhumatismes inflam. autres • Réponse gp110 liquide synovial • Niveau réponse PR > Témoins • PR: Réponse liquide > sang circulant → Ac anti gp 110 PR vs autres Rhum Inflam, relation activité/ sévérité maladie

  10. Réponse anti-TNFa • Polymorphisme promoteur TNFa 308A/G • Association génotype 308 G/G et bonne réponse TNFa • Autres pathologies: SpA ? Mugnier, Arthritis Rheum, 2003

  11. Spondylarthropathies

  12. HLA Classe I soluble- SpA • HLA Classe I soluble: protéolyse, épissage alternatif • Rôle immuno-modulateur: greffe, VIH, HCV, SEP • HLA-Is ↑ PR, LED • Résultats SpA: ↓ HLA-Is

  13. + CD28 B7-1 (CD80) B7-2 (CD86) CTLA4 - CD40 ligand CD40 ICOS ligand ICOS PD-1 PDL 1-2 Cellule présentatrice d’antigènes Lymphocyte T Voies de co-stimulation lymphocytaire et SpA • CTLA4s SpA vs T • Immunophénotypage CTLA4,CD25, CD45RO (FoxP3)

  14. Variation cytokines inflammatoires et Bisphosphonates • Pamidronate et SpA • Autres bisphosphonates et SpA: zolendronate, ibandronate • IL-1, IL-6, TNFa,IFNg, IL-10, IL-4, IL-5, VEGF

  15. Taux circulants et réserve intracellulaire en TNFa des cellules T et NK dans la PR, la SA, la gonarthrose.

  16. Autres projets • Angiogénèse et SpA: ↑ VEGF SpA vs T (Clin Exp Immunol, 2003) • Tolérance orale extraits bactériens E.Coli (hsp 60) induction population cellulaire T reg (IL-10 ) • Inflammation et os Rhum Inflam: marqueurs remodelage osseux (Rheumatology, 1998, 1999, 2001, 2005), leptine et adipocytokines, OPG / RANK ligand. • Système nerveux végétatif et inflammation: PR (J Rheumatol, 1993), SA (Ann Rheum Dis, 1999)

  17. Collaborations • INSERM U645 UPRES EA2284, IFR 133, Besançon • INSERM EMI 9940, Marseille • Explorations Fonctionnelles Rénales et Métaboliques, Besançon

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