ATEROSKLERÓZA

1. ATEROSKLERÓZA Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník prosinec 2001

2. Cévní stěna Endotel Hlavní funkce: * řízená permeabilita (vč. prostupu buněk) * regulace průchodnosti cév – vazodilatace, vazokonstrikce * integrita cévy Funkční endotel: VD: oxid dusnatý – NO (EDRF), prostacyklin (PGI2) VK: endotelin, angiotenzin II zabraňuje adhezi a agregaci trombocytů, leukocytů regulace fibrinolýzy: tPA + PAI-1

3. Aktivace endotelu – endoteliální dysfunkce: postižení endotelu se vznikem nerovnováhy ve vazoaktivních a koagulačních/fibrinolytických mechanismech a zvýšenou propustností endotelu * vazokonstrikční charakter * inhibice fibrinolýzy * adheze leukocytů * zvýšení permeability * prokoagulační aktivita * uvolnění cytokinů – vazoaktivních, růstových faktorů

4. Buňky hladké svaloviny kontrakční schopnost (humorální, metabolické a nervové vlivy, mnohé z nich závislé na endotelu) při stimulaci (např. PDGF) změna na tzv. fenotyp sekreční (migrace, proliferace, produkce cytokinů, kolagenů, matrix)

5. Monocyty/makrofágy • - zvýšený průnik do cévní stěny při endoteliální dysfunkci • - produkce mitogenních látek (vč. PDGF), chemotaktických látek, kyslíkových radikálů, enzymů apod. • fagocytóza: ne/schopnost vycestovat zpět do krevního řečiště • LDL receptory (po “nasycení” down regulace receptorů, vycestování) • - scavenger receptory pro modifikovaný LDL (bez zpětné vazby – vznik pěnových buněk, zánik buňky a pokračování procesu) • Tyto procesy se uplatňují jak v aterogenezi, tak v “osudu” jednotlivého plátu – jeho stabilitě

6. Etiopatogenetické faktory aterosklerózy podmíněné geneticky + prostředím ·kouření: kyslíkové radikály, hyperfibrinogenémie,  reaktivita trombocytů, polycytémie ·inzulinová rezistence a hyperinzulinémie (růstový faktor) ·hypertenze (permeabilita, remodealce, dherence, angiotenzin II) ·hyperlipoproteinémie: cholesterol ( LDL, HDL) ·lipoprotein(a): částice podobná LDL, navíc obsahuje strukturu inhibující fibrinolýzu a ovlivňující růst hladké svaloviny

7. ·dietní faktory -        tuky: mastné kyseliny (nenasycené – olejová ?), cholesterol -        alkohol (nižší dávky zvyšují HDL, antioxidanty v některých nápojích – červené vína ??) -        antioxidační (např. vitamin E), resp. prooxidační faktory

8. ·diabetes mellitus (glykace proteinů vč. LDL) ·obezita, nedostatek pohybu ·homocystein (poškození endotelu, proliferace hladkých svalů) ·nedostatek estrogenů (lipidy, endotelová funkce – zvyšují produkci prostacyklinu a NO) ·mužské pohlaví ·rodinná anamnéza ·infekce: Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus (kóduje chemokiny), Helicobacter pylori (?) ·hemostatické faktory (hyperfibrinogenémie, zvýšená reaktivita destiček, PAI) ·psychické vlivy (stres, deprese ?)

9. Důsledky dysfunkce a poškození endotelu ·      ztráta kontroly propustnosti endotelu (vyšší průnik LDL i buněčných elementů do stěny cév) ·      ztráta antiadhezivních vlastností, zvýšená produkce adhezivních molekul ·      snížení aktivity lipoproteinové lipázy ·      snížená produkce NO, zvýšená produkce endotelinu 1 ·      zvýšená produkce proliferačních a chemotaktických cytokinů ·      snížení poměru tPA/PAI

10. Možnosti studia etiopatogeneze aterosklerózy -        klinická pozorování -        epidemiologické studie -        experimentální studie studie na zvířatech – v současnosti např. transgenní myši (knock-out geny) studie na buněčných liniích

11. Patogeneze aterosklerózy Iniciální léze - poškození endotelu – shear stress (změna morfologie endotel. bb, změna permeability) a další faktory - průnik makromolekul – zejm. LDL, ev. Lp(a) – do subendotel. prostor (mezi endotel. bb) - retence LDL: interakce apoB s proteoglykany matrix - modifikace LDL: oxidace, glykace, agregace apod. – minimálně oxidované LDL - protektivní role HDL: zpětný transport cholesterolu + antioxidativn působení

12. Zánět miminálně oxidované LDL další podpůrné faktory (z oblasti rizikových faktorů)  stimulace endotelu – produkce: -        zánětových cytokinů -        adhezních molekul (selektiny, ICAM aj.) -        chemokinů (M-CSF, MCP-1 aj.) inhibice produkce NO, prostacyklinu  vstup monocytů a lymfocytů do cévní stěny produkce cytokinů, kysl. radikálů, enzymů atd.

13. Vznik pěnových buněk výrazná modifikace (oxidace) LDL zvýšená exprese tzv. scavenger receptorů (SR) na makrofázích intenzivní vychytávání oxidLDL pomocí SR do makrofágů – pěnové buňky zánik pěnových buněk – tukové nekrotické masy

14. Fibrotizace migrace a stimulace buněk hladkých svalů (SMC) vyvolané cytokiny např. z T lymfocytů SMC produkují extracelulární matrix vliv angiotenzinu II, homocysteinu apod.

15. Pokročilá léze a trombóza nižší stabilita plátu – nekrotické hmoty, aktivita zánětlivých procesů (např. degradace extracelul. matrix), neovaskularizace, tenký fibrózní kryt zranitelné bývají okraje plátu kalcifikace zvýšená produkce tkáňového faktoru

16. Důsledky aterosklerotického plátu: ·      míra stenózy – hemodynamické důsledky pro krevní zásobení ·      složení a stabilita – ruptura + trombóza = úplná okluze - nekróza

18. Ischemická choroba srdeční

19. KREVNÍ ZÁSOBENÍ A METABOLISMUSMYOKARDU

20. Krevní zásobení a metabolismus myokardu Průtok krve: Klidový: 250 ml/min Hlavní komponenty srdce z hlediska průtoku: ·       koronární tepny v epikardiální oblasti ·       drobné koronární cévy ·       myokard Perfuzní tlak x odpor

21. Perfuze vysoký v systole vyšší v subendokardu poruchy myokardu + extravaskulární tlak perfuzní tlak cévní rezistence dilatace větších epikard. kmenů VNS b2 × a dilatace arteriol hlavní mechanismus zvýšení průtoku • metabolické vlivy • autoregulace endotel diastolický TK

22. Faktor Fyziologie Patologie céva vztah průměru a průtoku spasmus (zvýšený průnik kalcia do cévní stěny), agregace destiček, atero plát, změny ve stavbě stěny (hypertrofie stěny, např. při delší hypertenzi) Faktory ovlivňující průtok

23. regulace průsvitu cévy autoregulace + metabolismus (adenosin, poměr ATP/ADP, pO2, pH) regulace větších kmenů veget. nerv. systémem délka diastoly rozhodující pro prokrvení – srdeční frekvence zkrácená při tachykardii

24. gradient perfuzní tlak diastolický tlak hypotenze, šok odpor tkáně (extravaskulární tlak) transmurální tlak,napětí svaloviny diastolická dysfunkce, dilatace, fibrotizace, otok, kardiomyopatie poměr cévy/myocyty difuzní dráha hypertrofie

25. Perfuzní tlak: rozdíl tlaku mezi počátkem koronárních tepen a ústí sinus coronarius Koronární rezerva: maximální možnost zvýšení průtoku krve myokardem – cca 4× dána schopností vazodilatace drobných tepen Rozdíly v perfuzi: zhoršená perfuze subendokardiálních vrstev v subendokardiální vrstvě je vyšší tenze (menší poloměr): ·       vyšší spotřeba kyslíku ·       vyšší extravaskulární tlak

26. Extrakce kyslíku: takřka maximální (analogická aktivně pracujícímu kosternímu svalu), AV diference 140–160 ml O2/litr krve Spotřeba kyslíku (AV diference × průtok): klid – 140 × 0,25 = 35 ml zátěž – 160 × 1,00 = 160 ml Hlavní podíl má zvýšení průtoku – stav cév je klíčový pro zásobení myokardu kyslíkem při zátěži

27. Spotřeba energie v myokardu: ·       90 % mechanická činnost (kontrakce i relaxace) ·       9,5 % proteosyntéza ·       0,5 % elektrické děje -         napětí stěny LK -         inotropní stav -         srdeční frekvence Zdroje energie v myokardu: klid – volné mastné kyseliny, glukóza, laktát zátěž – stoupá využití laktátu až na 2/3

28. Potřeba a dodávka kyslíku do myokardu Faktory ovlivňující spotřebu kyslíku: ·       srdeční práce ·       kontraktilita ·       frekvence ·       vlastnosti myokardu: napětí ve stěně (dilatace, afterload – hypertenze), hypertrofie ·       adrenergní stimulace Faktory ovlivňující přísun kyslíku do myokardu: ·       parciální tlak kyslíku v prostředí, ev. jeho množství ·       respirační aparát ·       hemoglobin ·       průtok myokardem

29. ISCHEMIE

30. Ischemie nedostatečný přívod kyslíku a živin do tkáně a nedostatečné odplavování metabolitů v důsledku omezení perfuze Nerovnováha mezi metabolickými nároky a perfuzí: 1.    zvýšené nároky – simulace zátěžovými testy 2.    omezená perfuze 3.    kombinace

31. Zúžení cévy • organické • funkční • kombinované • fixní • dynamické plát + trombus + spasmus trombus aterom. plát trombus spasmus spasmus ruptura plátu lokalizace - koncentrická - excentrická stabilita - fibrotizace - lipidy - zánět - stáří plátu fisura diurnální rytmus (ráno!) chlad kouření psychické vlivy trombocyty: vazokonstr. faktory růstové faktory

32. Vliv velikosti stenózy na hemodynamiku koronárního průtoku: ·       do 40 % – bez vlivu ·       40–70 % – ischemii nelze vyvolat běžnou zátěží ·       70–90 % – v klidu známky ischemie nejsou patrny, lze je vyvolat zátěží ·       nad 90 % – ischemie i v klidu, nulová koronární rezerva Hemodynamicky nevýznamný aterosklerotický plát může být podkladem smrtícího akutního infarktu myokardu: ruptura Þ vznik trombu + spasmus Þ nekróza Þarytmie (fibrilace komor) Þ smrt

33. Důsledky ischemie: ·       metabolické změny: deplece ATP, lokální acidóza, zvýšený průnik kalcia do buněk… (působí vznik vazodilatace) ·       poruchy kontraktility (pokles tepového objemu): hypokineze, akineze, dyskineze ·       poruchy relaxace (diastolická dysfunkce) ·       nerovnoměrnost změn perfuze a kontraktility v myokardu ·       poruchy elektrických dějů (vznik arytmií, EKG obraz) ·       morfologické změny (změny v myocytech, nekróza, fibrotizace, steatóza aj.) ·       klinické příznaky (bolest, arytmie, srdeční selhání)

34. Výsledek ischémie: délka + reperfuze - protrahovaná okluze: až nekróza - přechodná okluze s úplnou reperfuzí - protrahovaná hypoperfuze steal fenomén reologie

35. Odlišné postižení vrstev myokardu: - anatomické poměry - vyšší tenze v subendokard. vrstvách Subendokardiální ischémie klasická angina pectoris deprese ST segmentu Subepikardiální ischémie variantní a. p. infarkt myokardu elevace ST segmentu

36. Postischemická úprava funkce * délka ischémie * účinnnost reperfuze Omráčený (stunned) myokard perfundovaný, ale funkčně postižený reverzibilní přetrvávající dysfunkce myokardu, po obnovení průtoku, aniž jsou přítomny ireverzibilní změny (např. typu nekrózy) hypotézy vzniku: především asi zvýšený průnik kalcia do buněk a působení kyslíkových radikálů

37. Hibernující myokard chronicky hypoperfundovaný a funkčně postižený stav, kdy v myokardu je trvale snížený průtok krve provázený zhoršenou kontraktilní schopností myokardu adaptace buněk na snížený přísun energie představuje určitou “ochranu” před možným hlubším poškozením

38. Ischemic preconditioning zvýšená rezistence myokardu proti poškození ischemií způsobená předchozí ischemií a reperfuzí (nezávisle nakolaterálním řečišti) hypotézy vzniku: změny metabolismu, mediátorů, iontových kanálů (např. aktivace kaliového kanálu vede ke zkrácení akčního potenciálu a sníženému průniku kalcia do buněk), zvýšená aktivity antioxidačních mechanismů

39. Obnovení průtoku Kolaterály Angiogeneze VEGF (vascular endothelial growth factor) – ovlivňuje zejm. vznik malých cév, specificky ovlivňuje endotelie, spíše růst drobných cévindukce – hypoxie, ischémie FGF (fibroblast growth factor) – působí na fibroblasty a buňky hladkého svalu, růst větších, muskularizovaných tepének, menší specifita Angiopoetin a řada dalších Terapeutická angiogeneze genová terapie: přímá intramyokardiální aplikace plasmidu nebo použití vektoru (adenovirus) VEGF či FGF Revaskularizační invazivní výkony - PTCA (perkutánní transluminální koronární angioplastika) - implantace stentů - bypass

40. Reperfuzní poškození * kyslíkové radikály: zdroj v mitochondriích, ev. leukocytech, působení xanthinoxidázy (v myokardu asi méně významné) * zvýšené množství intracelulární kalcia * neutrofily: tvorba radikálů, mechanické ucpání kapilár, proteolytické enzymy klinicky - v myokardu zejména arytmie

41. KLINICKÉ FORMYICHS

42. Angina pectoris (AP) ·námahová - stabilní: fixní stenóza aterosklerotický plát snižuje koronární rezervu, zvýšené nároky na myokard (tachykardie) vyvolají projevy ischémie subendokardiálně Podpůrné faktory: anémie, zvýšená viskozita krve, diastolická hypotenze, hypertrofie myokardu

43. ·vazospastická (variantní, Prinzmetalova): spasmus epikardiální tepny, transmurální ischemické změny; vzniká v klidu, reperfuze může být provázena arytmiemi ·nestabilní: stenóza nestabilní (ruptura, trombóza), spasmus, nekompletní obturace + kratší délka ischémie “zatím” nevede k vzniku nekrózy

44. Akutní infarkt myokardu (AIM) trvalý uzávěr koronární tepny (nejč. trombóza) vedoucí k nekróze svaloviny postižení celé tloušťky stěny – transmurální (Q) postižení subendokardiální části stěny – netransmurální (nonQ) po 20 min začínají první buňky nekrotizovat, postup nekrózy trvá několik hodin - šíří se od endokardu k epikardu a z centra do periferie

45. Klinické projevy - bolest - aktivace veget. nerv. systému (úzkost, pocení, tachykardie) - atyp. průběh (GIT příznaky, průběh bez dominance bolesti) - arytmie - srdeční selhání

46. Základy diagnostiky Projevy nekrózy - enzymy: CK, AST, LD - strukt. bílkoviny: myoglobin, troponin - reakce na nekrózu: leukocytóza, zvýš. sedimentace erytrocytů Elektrické projevy - EKG: vývoj křivky lokalizace + rozsah infarktu - arytmie

49. Velikost nekrózy - úplnost přerušení průtoku - kolaterály - nároky myokardu na kyslík (frekvence, tenze ve stěně - afterload) - ischemic preconditioning

50. Důsledky nekrózy • hemodynamické (porucha kontraktility, snížení ejekční frakce) – velká nekróza či opak. infarkt - srdeční selhání, při postižení cca 40% svaloviny až kardiogenní šok • elektrická nestabilita – arytmie, fibrilace komor, náhlá smrt • remodelace komory – jizva, aneurysma (dyskineze, trombóza s embolií), celková dilatace – prognostický význam • ruptura stěny (tamponáda perikardu), aneurysmatu, septa, papilárního svalu