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Dr. José R. de Berrazueta Universidad de Cantabria. Hospital M Valdecilla

Cardioprotección y Renoprotección Dos caminos, un destino. Dr. José R. de Berrazueta Universidad de Cantabria. Hospital M Valdecilla. Sevilla 25 de Junio de 2005. Qué se entiende por cardioprotección?.

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  1. Cardioprotección y Renoprotección Dos caminos, un destino Dr. José R. de Berrazueta Universidad de Cantabria. Hospital M Valdecilla Sevilla 25 de Junio de 2005

  2. Qué se entiende por cardioprotección? 1.- Prevenir las complicaciones CV iniciales, actuando sobre los FRCV en la población en riesgo. 2.- Medidas que limitan el daño y mejoran la sobrevida durante un SCA 3.- Medidas que previenen la recurrencia y el daño a largo plazo tras una complicación CV mayor.

  3. Y qué se entiende por renoprotección? 1.- Prevenir las manifestaciones iniciales de la nefropatía, actuando sobre los FRCV en la población en riesgo. 2.- Detectar la microalbuminuria y limitar la progresión del daño sobre la función renal 3.- Mejorar la función renal dañada y prevenir las complicaciones acompañantes a la IR.

  4. Cardioprotección y Renoprotección La presencia de afectación de uno de los cuatro territorios más afectados por la enf. Arteriosclerosa (corazón cerebro, riñones y EEII),anuncia su presencia en otros territorios. Primer IAM tiene antecedente de 1.- Angina (25 % de los casos), 2.- Arteriosclerosis periférica (10%). 3.- Ictus (5-8%). 4.- Insuficiencia cardíaca (3-10%) 5.- Enf. Renal crónica en el 50%(J Am Soc Nephrol. 2004 ;15 :1912-9). 6.- 25% de pacientes que van a ACTP tienen Enf. Renal.

  5. Cardioprotección y Renoprotección Los pacientes con IR tienen un mayor riesgo de muerte CV y por todas las causas. Pacientes en diálisis tienen 10-20 veces más mortalidad CV que la población general. Prevalencia de EC del 40% HVI en el 75% Mortalidad CV del 9% por año. La CI es la mayor causa de muerte en pts en dialisis, con 22% de + CV por IAM Foley RN, et al. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease.J Am Soc Nephrol. 1998; 9 (12 Suppl):S16-23. Muntner P, et al Renal Insufficiency and Subsequent Death Resulting from Cardiovascular Disease in the United States J Am Soc Nephrol 13:745-753, 2002

  6. Mortalidad Cardiovascular en pacientes en diálisis, es 10 – 20 veces superior a la de la población general (GP)

  7. Cardiopatía - Nefropatía Trombosis coronaria Isquemia miocardica Infarto de Miocardio EAC Macro proteinuria Activación neurohumoral Pérdida de miocitos Arritmia Microalbuminuria Aterosclerosis HVI Nefropatía Remodelación. • Factores de Riesgo • Hipertensión • Hiper colesterolemia • Tabaquismo • Diabetes • Resistencia a la insulina Dilatación ventricular Fracaso Renal Muerte Súbita Fallo Cardíaco Disf.Endotelial Muerte Predisposición genética.

  8. Cardioprotección y Renoprotección El paralelismo entre la ECV y la progresión de la ERC, llevó a proponer el paradigma de que la ECV y la ERC son consecuencias de los mismos trastornos subyacentes. Se propuso que las estrategias empleadas para prevenir la ECV podrían también aplicarse en pacientes con ERC, para prevenir la progresión de la ERC y para prevenir las complicaciones CV. Sarnak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. Am J Kidney Dis. 2000;35(4 Suppl 1):S117-31.

  9. Disfunción Endotelial Evidencia de anormal dilatación dependiende del endotelio, en ausencia de alteración anatómica subyacente. Anomalía de cualquier función dependiente del endoltelio.

  10. Funciones del Endotelio Tono Vascular Inflamación Trombosis NO, PGI, AT-II ET PDGF LDL-ox, MQP-1 M-CSF PDGF, IL-8 Adhesión endotelial Selectina-E Selectina-L ICAM-1, VCAM Adhesión Migración leucocitaria Selectina-P Integrinas PECAM-1 Adhesión Plaquetaria Tomado de Ross. NEJM 1999;340:115-126

  11. Radicales libres de O2 (ROS) en la pared vascular O2 .OH Fe2+ Radical hidroxilo Oxidasas Catalasas Fe3+ O2 H2O + O2 .O2- H2O2 Anión superóxido Peróxido Hidrógeno +e SOD GSH-Px (glutation peroxidasa) 2GSH NO. (dismutasa) glutation reducido Oxido Nítrico GSSG glutation oxidado ONOO- H2O peroxinitrito

  12. FORMAS DE EVOLUCION TRAS UN INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO Daño CV por isquemia y reperfusión Estructura y función normal. Isquemia / reperfusión Precondicionamiento Aturdimiento. Hibernación. Infarto Remodelado

  13. Isq /Reperf. Renal y nivel de NO CONTROL: 1 HORA SENSOR RENAL 1 HORA ISQUEMIA RENAL 1 CICLO PI 15/10 1HORA ISQUEMIA RENAL 2 CICLO PI 15/10 1HORA ISQUEMIA RENAL

  14. Tras 15 min. de isquemia Tras 30 min. de isquemia Mejoría de la VDED por L-Arginina tras el daño por isquemia / reperfusión J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, and A. Gonon. L-Arginine protects from ischemia-reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo. J Appl Physiol,  2003; 95: 2218 - 2222.

  15. Mejoría de la VDED por L-Arginina y NO tras el daño por isquemia / reperfusión La reperfusión induce DE que mejora con la administración de L-Arginina y de Donadores de NO. Esto puede representar una estrategia para mejorar el daño endotelial por isquemia - reperfusión mejorando la biodisponibilidad de NO. J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, and A. Gonon. L-Arginine protects from ischemia-reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo. J Appl Physiol,  2003; 95: 2218 - 2222. MR Siegfried, J Erhardt, T Rider, XL Ma and AM Lefer. Cardioprotection and attenuation of endothelial dysfunction by organic nitric oxide donors in myocardial ischemia-reperfusion .J Pharmacol Exp The 1992; 260: 668-675.

  16. ENFERMEDAD VASCULAR HIPERTENSIVA CAMBIOS EN ESTRUCTURA Y FUNCION AUMENTO DE LA SUPERFICIE EXTERNA Ø LUZ IGUAL AUMENTO DE LA SUPERFICIE INTERNA Ø LUZ REDUCIDA NORMAL CAMBIO PERMANENTE SUPERFICIE INTERNA Ø LUZ REDUCIDA REMODELADO VASCULAR

  17. Remodelado Cardíaco en Infarto y en Fallo C. Diastolico y sistólico. .

  18. Relación entre Estructura y Función Miocárdica en el Remodelado Cardíaco. Estructura Función Masa Miocitos Concentración colágeno Activación Sist. RAA Rigidez Contractilidad normal normal normal Hipertrofia Fibrosis reactiva normal Compensada Necrosis Hipertrofia Fibrosis Reactiva Y reparativa Corazón insuficiente Compensada Necrosis apoptosis Hipertrofia Fibrosis Reactiva Y reparativa + Compensada Weber KT. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for de novo angiotensin II generation. Circulation 1997 ;96 : 4065-82

  19. Desarrollo de la Nefropatía Jamison, Wilkinson. Nephrology, 1997.

  20. Estadíos de la Nefropatía • 1er Estadío – hiperfiltración • 2o Estadío – microalbuminuria • 3er Estadío – nefropatía inicial • 4o Estadío – nefropatía clínica avanzada • 5o Estadío – estadío final de Enf. Renal (ESRD).

  21. Screening de la Microalbuminuria • Excreción normal de albúmina < 20 mg/día • Microalbuminuria 30-300 mg/día • Proteinuria no aparece en las tiras reactivas hasta que la excreción de proteína es 300-500 mg/día • El gold standard para la detección de microalbuminuria es en orina de 24-horas. • Microalbuminuria se puede detectar en análisis normal, si se especifica al laboratorio. • Es más seguro realizar la relación Proteína /creatinina

  22. Aspirina y Renoprotección • La aspirina no ofrece ventajas en nefropatías, pero su empleo junto con otros tratamientos CV, se debe considerar en las nefropatías para reducir la morbi - mortalidad cardiovascular.

  23. Cardioprotección por tratamiento hipolipemiante sobre los episodios coronarios adversos en los ensayos clínicos con estatinas Prevención 4S - P 25 secundaria Prevención 20 primaria 4S - S Simvastatina LIPID - P 15 Pacientes con episodios coronarios (%) CARE - P Pravastatina HPS - P Lovastatina LIPID - S 10 WOSCOPS - P Atorvastatina CARE - S WOSCOPS - S HPS - S * ASCOT - P S=tratamiento con estatina 5 * ASCOT - S PROVE-it P=tratamiento con placebo AFCAPS - P AFCAPS - S *Extrapolado a 5 años 0 90 110 130 150 170 190 210 C-LDL (mg/dL) Modificado de Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(Suppl 1): S17-S21.

  24. Tratamiento de Dislipidemia y Renoprotección. Lescol in Renal Transplantation (ALERT) trial Fluvastatina es cardioprotector a los 6-8 años de trat en pts con trasplante renal. Fluvastatina reduce el riesgo de MACE en 21% y Muerte CV e IAM 29%. (Holdaas H, Fellstrom B, Jardine A, et al. Long term efficacy, safety and tolerability of fluvastatin in renal transplant recipients: The ALERT trial follow-up. The XLII ERA/EDTA Congress; June 4-7, 2005; Istanbul, Turkey. Abstract S001. Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: A multicenter, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2024-2031) El tratamiento con estatina debe ser standard para los pacientes con trasplante renal. El Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D) Atorvastatin no modifica el riesgo CV en pacientes con DM 2 en diálisis por ESRD (enf. Renal terminal). End pointPlaceboAtorvastatinRelative risk (95% CI)p Muerte CV, 2432260.92(0.77-1.1)0.37 IAM Ictus Wanner C. The 4D Study. Presented during the Last minute session: Recent results from clinical trials. The XLII ERA/EDTA Congress; June 4-7, 2005; Istanbul, Turkey En pts con DM y enf renal, el tratamiento con estarinas no añade nada.

  25. Tratamiento de Dislipidemia Cardioprotección y Renoprotección. • El tratamiento hipolipemiante está indicado en todas las fases de prevención como tratamiento cardioprotector. • No hay estudios que permitan recomendar el tratamiento hipolipemiante como renoprotección. • Pero las estatinas están indicadas para reducir los niveles elevados de LDL y CT y prevenir otras complicaciones, en pacientes con enf. Renal.

  26. Mecanismos de control del Remodelado Arterial y Ventricular. CALCIO INTRACELULAR.

  27. + + ADP ADP ATP ATP - - ADP + P ATP ADP + P ATP ENTRADA Y LIBERACION DEL CALCIO EN LA CELULA MUSCULAR K + Ca - extracelular = 10 4 AMPc AMPc Ca 2 + I3P I3P Ca 2 + Na+ ATP ATP Recept. Alfa Recept. Alfa Ca 2 + Ca 2 + ADP ADP GMPc GMPc Ca 2 + Recept. Beta Recept. Beta Ca 2 + AMPc Calmodulina AMPc K CML K CML GMPc GMPc

  28. ET 1 A II NE Estímulos mecánicos Intercamb.Na+Ca+ Intercamb.Na+/H+ Na+ H+ Na+ H+ Ca+ Na+ Ca+ Na+ Extracelular R-Alfa R-A II R-AT1 PIP (inos.di Ph) PKC PLC Gp Prot .K. C Fosf. Lip.C Intracelular DAG I3P Ras Ca 2+ Na+ ≠ R S P Alcalosis Raf-1 Síntesis Ca 2+ Proteica MAPKK (mitogen activated PK) Proteína S6 Ca / CM MAPK S6K (Kinasa S6) Ribosoma c-fos, c-jun, p62TCF, c-myc. Egr-1 Síntesis (GENES INMEDIATOS) Proteica Crecimiento MLV PNA, MHC (miosina cadena pesada), b MLC-2 (miosina cadena ligera), -actina a Control calcio dependiente del remodelado vascular y miocárdico

  29. Cardioprotección y BCCa Pacientes con eventos (n) RR (95% IC) cambio (%) Nifedipino OROS Placebo Variables 0 0,5 1 1,5 2 439 500  13 Principal de eficacia Principal de seguridad 345 317 Cualquier evento CV 450 376  17 Muerte, cualquier evento CV o procedimiento 768 846  10 Cualquier evento vascular o procedimiento 610 546 Mejor Placebo Mejor Nifedipino OROS • Lo BCCa no tienen efecto cardioprotector y hasta el Action se dudaba que no aumentaran la mortalidad. El estudio ACTION mostró el beneficio potencial a largo plazo de la Nifedipina en pacientes con angina estable, más eficaz en hipertensos.

  30. Renoprotección y BCCa • Ejercen acciones favorables en la hemodinámica renal. Pero el efecto Renoprotector es dudoso: • Los BCCa no dihidropiridínicos pueden tener efecto beneficioso sobre la proteinuria, similar a los IECAS en ERC no diabéticos. • Los BCCa dihidropiridínicos tienen un efecto renoprotector similar a IECAs en pts con DM 2 - microalbuminuria sin HTA.(Jerums G et al . Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group. Long-term renoprotection by perindopril or nifedipine in non-hypertensive patients with Type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabet Med. 2004 ;21:1192-9). • Los BCCa dihidropiridínicos no muestran beneficio en ER hipertensiva, con proteinuria. ( Lawrence, Y. Agoda, et.al. “Effects of Ramipril vs Amlodipine on Renal Outcomes in Hypertensive Nephrosclerosis” JAMA, 2001. 285 : 2719-28).

  31. Efectos del Bloqueo simpático. Alteraciones metabólicas HTA FC Agregación plaquetaria B-Bloq Vasoconstricción SRAA Remodelado vascular ICC Remodelado ventricular HVI

  32. Bloqueo simpático con celiprolol Rata Hipert. x DOCA R.Hipert. x DOCA+Celip. Grupo control Grupo control Rata Hipert. x DOCA R.Hipert. x DOCA+Celip. Kobayashi N, Mori Y, Nakano S, Tsubokou Y, Shirataki H, Matsuoka H. Celiprolol stimulates endothelial nitric oxide synthase expression and improves myocardial remodeling in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. J Hypertens 2001;19: 795-801

  33. Bloqueo simpático con carvedilol tras IAM Espesor de la pared VI. Masa VI. Left ventricular wall thickness in noninfarcted myocardium and left ventricular mass are shown for placebo and carvedilol before discharge (7 to 10 days) and 3 months after acute myocardial infarction. Box represents first and third quartiles; horizontal line represents median (median value in placebo group corresponds to third quartile). Whisker plots represent point halfway through second quartile. Open dots represent extremes of data. Analysis of variance showed significant increases in wall thickness (P = .01) and left ventricular mass (P = .02) in placebo group compared with carvedilol. Senior R, Basu S, Kinsey C, Schaeffer S, Lahiri A. Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J 1999 ; 137 : 646-52

  34. US Carvedilol Program Supervivencia 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Carvedilol (n=696) Placebo (n=398) Reducción del riesgo=65% p<0.001 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Dias Supervivencia B bloqueantes en ICC Mortalidad por cualquier causa Packer et al (1996) • Los Betabloqueantes son cardioprotectores en todos los niveles de prevención CV, salvo en prevención primaria sin ECV.

  35. Betabloqueantes y Renoprotección Los Betabloqueantes no ofrecen ventajas específicas en las nefropatías, pero en pacientes con ERC pueden ser beneficiosos si presentan diabetes y enfermedad coronaria.

  36. Mecanismos de control del Remodelado Ventricular. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA SRAA

  37. Inhibidores de ECA BK Peptido inactivo. AI BK ECA Células endoteliales AII PGI 2 NO Antagonistas del Receptor de AII NO AII Células Musculares lisas. Relajacion Antiproliferacion Contracción Proliferación. Doble mecanismo de acción de los IECA sobre CMLV

  38. Efecto de un inhibidor de BK sobre la respuesta de un IECA Placebo Losartan Captopril + Icatiban Captopril solo. Placebo Losartan Captopril + Icatiban Captopril solo. Cambios en la Presión arterial Cambios en la Presión arterial Pacientes normotensos Pacientes hipertensos Gainer JV, Morrow, J D. Loveland A, King DJ, Brown NJ. Effect of Bradykinin-Receptor Blockade on the Response to Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor in Normotensive and Hypertensive Subjects NEJM 1998; 339:1285-1292

  39. Mecanismo de producción de ROS O2 - cpm/ mg 12 Liposomas SOD Liposomas vacios 10 8 6 4 2 0 Control Angiot II Nor Epinef. O2- producido por infusión de AII Laursen JB, Rajagopalan S, Galis Z, Tarpey M, Freeman BA, Harrison DG. Role of superoxide in angiotensin II- induced but not catecholamine-induced hypertension. Circulation 1997;95: 588-593.

  40. DISMINUCION DE LA FIBROSIS MIOCARDICA CON IECA (LISINOPRIL) Collagen volume fraction (CVF) Descenso de la fibrosis miocárdica en pacientes tratados con IECA (Lisinopril), frente a tiazida. Reducción de la fracción de colágeno y la concentración de Hidroxi prolina. Pacientes Varones (•) y mujeres (). Hydroxyproline concentration (Hpro) Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation. 2000;102:1388–1393

  41. Reducción de Fibrosis con Ara II. Losartan reduce la excrección urinaria de Factor de crecimiento de Tejido conectivo (CTGF), lo que se asocia a una menor deterioro en el Filtrado glomerular. Urinary connective tissue growth factor (CTGF) excreción en pacientes hipertensos con diabetes tipo 1 con nefropatía diabética durante tratamiento con Losartán. < 0.05 vs. basal. ANDERSEN, S. ET AL. Reduction of urinary connective tissue growth factor by Losartan in type 1 patients with diabetic nephropathy. Kidney International. 2005; 67:2325-2329.

  42. Inhibición ECA y Cardioprotección • CONSENSUS • Enalapril vs. standard: 253 pts. 12 meses • Reducción mortalidad anual 30% (36% vs 52%) • SOLVD (Prevention) • Enalapril vs. standard : 4228 pts. 38 meses • Reducción mortalidad anual 6% (4.8% vs 5.1%) • SAVE • Captopril vs standard: 2231 IAM pts, 42 meses • Reducción mortalidad anual 20% (5.7% vs 7.1%) • AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) • Ramipril vs. standard: 1986 IAM pts . 15 meses • Reducción mortalidad anual 26% (13.6% vs 18.4%) • SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation) • Zofenopril vs placebo • Reducción mortalidad en 1 año: 29%. • ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) • Lisinopril 5mg vs 35 mg • Sin diferencia en la mortalidad. Reducc. 25% Hospitalizaciones

  43. IECAS Reducción de TA y Riesgo CV Estudio HOPE Ramipril vs placebo. Pts con elevado RCV Reducción RCV 22% Reducción IAM 23%. Reducción ictus 32% Reducción Riesg. Diabetes 34%Beneficio superior al esperado por control de TA. Evidente en el primer año. 1000 pacientes con Ramipril, como en Hope, en 4-5 años, previenen 18 muertes, 16 IAM, 26 revascularizaciones, 16 nuevas DM, y 9 ictus (59 per 1000) Se necesitan tratar 111 pts/año para prevenir una complicación, y 221/ año para prevenir una muerte.

  44. Reducción de TA y Riesgo CV 3 estudios con IECAS comparados con placebo HOPE, EUROPA, y PEACE Tres estudios ALLHAT, VALUE, y CAMELOT, comparan 2 o más agentes antihipertensivos, uno de ellos fue o IECA o ARAII. En pacientes con RCV elevado, la reducción de TA reduce el RCV

  45. IECAS y Renoprotección. • Múltiples estudios randomizados de IECAS en Enf. Renal. • Estudio Benazepril: Reduce la progresión en la IR crónica en no diabéticos con 1-3 g/24h de proteinuria Maschio. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency.” NEJM 1996; 334: 939-45. • AIPRI Trial. Ace Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Trial. • Pts Cr < 2.0 , reducción de riesgo de progresión ER del 38% • Pts Cr > 2.0 reducción de riesgo de progresión ER del 66% "Bakris GL. “Short and long-term effects of ACE inhibitors on progression of renal disease” Nephrology 1997; 3(suppl 1):S40". • REIN Trial Ramipril Efficacy in Nephropathy Trial. • Pts Cr > 2.0 y >3.0 g/24h reducción de riesgo de progresión ER del 62 % The GISEN Group“ Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline of glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy.” Lancet 1997;349:1857-63.

  46. Cardioprotección - renoprotección e IECAS Los IECAS soncardioprotectores - reducen la mortalidad CV - en todo tipo de prevención CV, con o sin daño de la función cardíaca. Los IECAS ejercen también efecto renoprotector en pacientes con HTA, DM y ERC

  47. ARA II ? y cardioprotección. CHARM Candersartan - Mortalidad y morbilidad Muerte CV u Hospitalización IC Todas causas Mortalidad 0.77 Alternativo p=0.0004 0.85 Añadido p=0.011 0.89 Preservado p=0.118 0.91 0.84 Global p=0.055 p<0.0001 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 Hazard ratio Hazard ratio p heterogenicidad=0.37 p heterogenicidad=0.43 (Valsartán) Val-HeFT y CHARM-Added studies tienen resultados similares. Elite II Losartán no superior a Captopril.

  48. ARA II y renoprotección en Diabetes • 3 ensayos de ARA II en diabetes y capacidad de prevenir la nefropatía : • Efecto renoprotector de Irbesartan - irbesartan (2 dosis diferentes) vs. placebo (IRMA II) • Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)- irbesartan vs. amlodipine vs. placebo • Angiotensin II Antagonist Losartan Study (RENAAL)- losartan vs. placebo

  49. IRbesartanMicro AlbuminuriaType2Diabetes In Hypertensive Patients Study IRMA II Objetivos • Multicéntrico, randomizado, doble ciego controlado con placebo. Evalua Irbesartán (ARA II) en ptes con DM tipo 2 y microalbuminuria Población • 590 pacientes (30- 70 a) • iabetes tipo 2. • HTA ( >135 / >85 mmHg) • Microalbuminuria • Excrección albumina de 20a 200 g/min en 2 o 3 muestras • Creatinina de menos de 1.5 mg/dL en hombres y 1.1 mg/dL en mujeres. Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345:870-878.

  50. Efecto Renoprotector de Irbesartan Curva Kaplan-Meier Curve mostrando incidencia y progresión de nefropatia Diabética. Placebo Irbesartan 150 Irbesartan 300 Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345:870-878.

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