Assemblea Regionale A.I.C. Emilia-Romagna Bentivoglio, 10 aprile 2010

1. Assemblea Regionale A.I.C. Emilia-RomagnaBentivoglio, 10 aprile 2010 Linee guida per la diagnosi ed il follow-up della dermatite erpetiforme Umberto Volta Presidente CSN-AIC Centro di Riferimento per la Diagnosi di Celiachia Dipartimento di Medicina Clinica Policlinico S.Orsola Malpighi Università di Bologna

2. DERMATITE ERPETIFORME • In pratica è la celiachia della cute con lesioni cutanee glutine-dipendenti • Alla biopsia cutanea distacco dermo-epidermico all’apice delle papille, associato a microascessi di neutrofili e fibrina nel derma • Presenza costante di lesioni della mucosa intestinale in forma più lieve che nella celiachia ( LIE, iperplasia delle cripte, atrofia lieve) • Associazione con DQ2/DQ8

3. Quadri Clinici di Dermatite Erpetiforme Glutei Cuoio capelluto Ginocchia Particolare ginocchia

4. Immunofluorescenza diretta (IFD) su cute perilesionale sana in un paziente con dermatite erpetiforme • depositi granulari di IgA all’apice delle papille dermiche • depositi granulari di IgA a livello della giunzione dermo-epidermica

5. Gruppo di Studio Celiachia e Cute Linee guida per la Diagnosi ed il Follow-up della Dermatite Erpetiforme Membri del CSN-AIC: C. Catassi, I. de Vitis, U. Volta Dermatologi a supporto del CSN-AIC: F. Bardazzi, M. Caproni P. Fabbri

6. Gruppo di Studio Celiachia e Cute • Linee guida per la diagnosi ed il follow-up della dermatite erpetiforme • Altri obiettivi: studio delle associazioni fra celiachia e patologia cutanea al di là dei quadri già noti (alopecia, vitiligine, psoriasi) Celiachia Notizie 1/2010

8. Guidelines for the diagnosis and treatment odf dermatitis herpetiformis (JEADV, 2009)

9. Dermatite erpetiforme (DE) • In pratica è la celiachia della cute con lesioni cutanee glutine-dipendenti e con presenza costante di alterazioni della mucosa intestinale in forma più lieve (IEL, iperplasia delle cripte, atrofia lieve) che nella celiachia senza DE • Sia le lesioni cutanee che intestinali rispondono alla GFD • La diagnosi si basa su criteri clinici, istologici, immunopatologici (IFD) e sierologici (anti-tTG ed EmA IgA) • Le lesioni e l’istologia cutanea talvolta non sono di univoca interpretazione; il gold-standard diagnostico resta pertanto il riscontro di depositi granulari di IgA nelle papille dermiche e lungo le membrane basali all’IF diretta (IFD) su cute perilesionale sana

10. Criteri diagnostici di DE • Caratteristiche cliniche delle lesioni • Istologia delle lesioni cutanee • IF diretta su cute adiacente alla lesione non coinvolta dalla lesione stessa • Sierologia (anti-tTG IgA sens.50-98%, spec. >90%; EmA IgA sens 45-95%, spec. 100%) • Stessa genetica per celiachia e DE: presenza di HLA-DQ2 e -DQ8; segnalata una frequenza più elevata di DR3-DR7-DQ2 nella celiachia rispetto alla DE e presenza di DR2 in alcuni casi di DE • Da segnalare inoltre che la presenza di IgA sieriche è considerata essenziale nella patogenesi della DE; non sono riportati casi di DE associati a deficit di IgA (a differenza della sola celiachia senza DE), bensì è possibile il presentarsi di DE in presenza di deficit parziale di IgA Nota bene: Nei rari casi in cui sia stata formulata diagnosi clinica ed istologica di DE, ma l’IFD diretta risulti negativa, se il paz. è in GFD, si consiglia challenge con glutine per 6 settimane con ripetizione dell’IFD su cute perilesionale sana

11. Esistono casi di DE negativi per l’IFD?(Beutner EH, J Am Acad Dermatol 2006) • I depositi granulari di IgA su cute perilesionale sana vengono ritrovati in questo lavoro nel 90% dei casi di DE • Importanza dell’esperienza del laboratorio di immunopatologia per la ricerca dei depositi granulari di IgA • Indicazione a ripetere la ricerca dei depositi di IgA in IFD se il test risulta negativo e vi è comunque un sospetto clinico • Criteri importanti per la diagnosi oltre all’IFD anche gli aspetti clinici ed il riscontro di positività per EmA ed anti-tTG di classe IgA. Se gli EmA sono negativi e gli anti-tTG positivi, può essere indicata valutazione ex adiuvantibus con risposta delle lesioni alla GFD ed al challenge con glutine

12. Transglutaminasi epidermica (TG3) • TG3 (transglutaminasi epidermica) è l’autoantigene della DE così come la TG2 (transglutaminasi tissutale) è l’autoantigene della celiachia • Anticorpi anti-TG3 di classe IgA sembrano essere correlati al processo infiammatorio che porta alla DE. Peraltro, non vi è significativa differenza di prevalenza fra anti-TG3 ed anti TG2 nella DE rispetto alla celiachia senza DE. I paz. con DE hanno titoli più elevati di anti-TG3 rispetto ai pazienti con sola celiachia • Riscontro di depositi granulari di IgA e TG3 nel derma dei pazienti con DE Karpati S, J Dermatol Sci 2004; Cannistraci C, JEADV 2006; Hull CM, Clin Lab Invest 2008; Marietta M, J Invest Dermatol 2008

13. E’ indispensabile la biopsia intestinale nei pazienti con DE? • Le linee guida del National Institute of Health (Gastroenterology 2005) stabiliscono che la biopsia intestinale non è necessaria nei casi di DE con positività all’IFD • Tale dato è stato recentemente ribadito dal gruppo dei dermatologi italiani (JEADV 2009) • L’inutilità della biopsia nei casi di DE con positività dell’IFD su cute perilesionale sana, della sierologia (EmA e anti-tTG IgA) e della genetica (DQ2-DQ8+) è evidente dal momento che il trattamento per la DE è la dieta aglutinata in grado di risolvere le lesioni cutanee e che il 100% dei pazienti con DE presenta lesioni intestinali glutine-dipendenti NIH Consensus, Gastroenterology 2005; Caproni M and the Italian Group for Cutaneous Immunopathology, JEADV 2009

14. ESAMI DI I LIVELLO • Biopsia cutanea • Ricerca depositi granulari di IgA su cute perilesionale sana • Anticorpi A. anti transglutaminasi tissutale (TG2) (anti-tTG) IgA A. anti transglutaminasi epidermica (TG3) (ove disponibili) A. antiendomisio (EmA) IgA o DGP-AGA IgG* (marker con elevata specificità per DE e celiachia) come test di conferma nei casi pos. per anti-tTG *test dotato della massima sensibilità nella prima infanzia (età < 2 anni)

15. Esami di II livello: HLA Indicazioni • Per escludere diagnosi di DE quando anticorpi e ricerca depositi granulari di IgA in IFD sono discordanti (l’assenza dell’HLA-DQ2 - DQA1*0501, DQB1*0201- e dell’HLA–DQ8 -DQB1*0302) esclude di fatto la diagnosi di DE • Per evidenziare predisposizione alla celiachia nei familiari di soggetti con DE in caso di positività per HLA-DQ2 e/o -DQ8 Il riscontro di HLA-DQ2 e/o DQ8 non ha di per sé significato diagnostico, ma associato al riscontro di depositi granulari di IgA su cute perilesionale sana in IFD è fortemente suggestivo per DE

16. Algoritmo diagnostico per la dermatite erpetiforme Sospetto clinico + Es.istologico (EI) compatibile IFD + IgA anti-tTG IFD + IgA anti tTG+ IFD + IgA anti tTG- IFD - IgA anti tTG+ IFD - IgA anti tTG- Tipizzazione HLA (DQ2 – DQ8) EmA + - Esclusa diagnosi DE - Nuova biopsia per IFD + + Diagnosi DE Non è necessaria Biopsia duodenale - Rivalutare EI, IFD, nuovo controllo clinico Esclusa diagnosi DE Biopsia duodenale

17. Patologia cutanea in 283 casi consecutivi di celiachia(Periodo 2007-2009) Centro per la Diagnosi di celiachia - Resp. U. Volta Policlinico S.Orsola, Bologna

18. SIDeMaST Società Italiana di Dermatologia Medica e Chirurgica e Malattie sessualmente trasmesse Centri dermatologici ove viene eseguita l’IFD per la diagnosi di DE 43 centri distribuiti 16 regioni (9 nel Lazio, 8 in Lombardia, 7 in Emilia-Romagna, etc..) Centri Dermatologici con esperienza e capacità tecniche per l’esecuzione degli esami in I.F. diretta per la DE • Università di Bolognafederico.bardazzi@aosp.bo.it • Università di Firenze • Università di Genovaaurora.parodi@unige.it • Università di Messina • Università di Milanofrancesca.alessi@unimi.it • Università di Padovabarbarapigozzi@libero.it • Università di Parma giuseppe.depanfilis@unipr.it • Università Cattolica di Romaclara.desimone@rm.unicatt.it • IDI Roma o.depita@idi.it • Università di Terni manuelapapini@tiscali.it • Università di Torinopietro.quaglino@unito.it • Università di Verona

19. Terapia della DE • La terapia della DE è la dieta aglutinata stretta per tutta la vita • Possono essere necessari anche 2 anni di dieta per la completa risoluzione delle lesioni cutanee, così come gli anticorpi IgA scompaiono dalla giunzione dermo-epidermica dopo alcuni anni di stretta GFD • In rari casi è necessario protrarre il trattamento con Dapsone in attesa che la dieta controlli il quadro clinico

20. Indicazioni al follow-up nella dermatite erpetiforme • Verifica della compliance alla dieta • Possibile sviluppo di patologia autoimmune associata nonostante la dieta aglutinata (ad es. tiroidite autoimmune) • Alterazioni metaboliche (dislipidemia, steatoepatite) • Possibile sviluppo di complicanze neoplastiche (linfoma) e non-neoplastiche (malattia celiaca refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica)

21. Follow-up della dermatite erpetiforme • Primo controllo a 6 mesi dalla diagnosi e i successivi ogni 1-2 anni mediante: • Visita medica con intervista dietetica c/o centro specialistico • Esami bioumorali • - assorbimento • ferritina, emocromo • marker immunologici e di autoimmunità • tTGA IgA • TSH, anti-TPO, anti-TG • Motivazione: valutazione dell’assorbimento intestinale, della compliance alla dieta aglutinata e dello sviluppo della più frequente patologia autoimmune correlata (tiroidite autoimmune)

22. Follow-up della dermatite erpetiforme Esami bioumorali utili in casi selezionati -metabolici colesterolo, HDL, trigliceridi, glicemia, transaminasi -immunologici autoanticorpi organo e non organo specifici Motivazione: valutazione dello stato metabolico (in relazione al possibile aumento ponderale favorito dalla ripresa dell’assorbimento e dalla dieta aglutinata, sbilanciata in senso iperlipidico) e del possibile sviluppo di complicanze autoimmuni tanto più elevato quanto maggiore il numero di anni trascorsi dal celiaco a dieta libera

23. Follow-up della dermatite erpetiforme • Esami strumentali • Densitometria ossea (se patologica, da controllare ogni 18 mesi) • Ecografia addominale e tiroidea (se clinicamente indicate) • Biopsia cutanea con ricerca depositi granulari di IgA in IFD in caso di ripresa del rash cutaneo • Rx pasto frazionato del tenue, EGDS con biopsia duodenale, enteroscopia, videocapsula, TC addome ad alta risoluzione (utili negli adulti per la definizione delle complicanze ad es. linfoma intestinale, celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa)