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Papel Presente y Futuro de CABAZITAXEL En El CPHR

Papel Presente y Futuro de CABAZITAXEL En El CPHR. ANDRES GARCIA PALOMO Servicio de Oncología Médica. CAU-LEON. INTRODUCCIÓN.

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Papel Presente y Futuro de CABAZITAXEL En El CPHR

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  1. Papel Presente y Futuro de CABAZITAXEL En El CPHR ANDRES GARCIA PALOMO Servicio de Oncología Médica. CAU-LEON

  2. INTRODUCCIÓN • El desarrollo de la QT en CPHR va veinte años por detrás del cáncer de mama. Cuando en 1996 ya había cambios demoledores en ésta, en CPHR descubríamos el efecto paliativo de MP)1,2 • Hemos necesitado otros 10 años para demostrar queDocP3: • Mejora la SG unos 2-3 meses sobre MP • 19,2 meses con DP vs16,3 m con MP (p=0.004) • Reduce un 21% el riesgo de muerte • HR=0.79 (95%CI: 0.67-0.93); p=0.004 DocPes, desde el año 2004 el estándar para el tratamiento con QT del CPHR • TannockIF, et al. J Clin Oncol 1996; 14: 1756–64. • KantoffPW et al. J Clin Oncol 1999; 17: 2506–13. • BertholdDR et al. J Clin Oncol. 2008;26(2):242-245.

  3. INTRODUCCIÓN (II) • Eventualmente TODOS los pacientes sometidos a DocPprogresan y un 38% lo hacen en el curso del tratamiento • Aunque la esperanza de vida en este marco es muy recortada, hasta un 50% de ellos aún reúnen condiciones para ser tratados de nuevo. Tras la progresión a DocPno disponemos, hasta ahora, de un estándar establecido (3) Garmey EG, et al. Clin Adv HematolOncol2008;6:118−22, 127−32 (4) Eymard JC, et al. BJU Int 2010;106:974–8

  4. INTRODUCCION (III) (5) Heidenreich. ASCO-GU 2010. Abst178 (6) Eymard et al. BJU Int; Loriot. Eur J Cancer; Di Lorenzo. BJU Int. All in press (7) de Bono JS, et al. ESMO 2010. Abstract LBA5. (8) ScherHI. Lancet. 2010;375(9724):1437 (9) MichaelsonM. Ann Oncol. 2009;20(5):913 (1) Rosenberg JE, et al. Cancer 2007;110:556–63(2) Berthold DR, et al. Ann Oncol2008;19:1749–53(3) Lainakis G, et al. Urology 2008;71:1181–5(4) Sternberg CN, et al. J ClinOncol2009;27:5431−8

  5. RESISTENCIA A TAXANOS • Los mecanismos mas importantes que median resistencia a taxanos son: • Sobrexpresión de transportadores: P-gp codificada por mdr-1 • Alteración en la región de unión a tubulina • Al ser hidrofóbicas precisan de la bomba P-gp para pasar al interior celular, lo que convierte a la sobrexpresión P-gp en el 90% de la MDR adquirida1 Longley DB, Johnston PG. J Pathol. 2005;205:275-292.

  6. CABAZITAXEL: NUEVO TAXANO • Promueve el ensamblaje de los microtúbulos y reduce la tasa de despolimerización • Es tan potente como D en células sensibles pero mas que D en células que expresan mdr-1 contra QT incluyendo taxanos M.C. Bissery,et al. AACR, #1364, 41, 2000

  7. CABAZITAXEL: NUEVO TAXANO (II) • Es activo in vivo en tumores sensibles a docetaxel • Es activo in vivo en tumores RESISTENTES a docetaxel: • B16/TXT melanoma • Murine P388 leukemia • Human gastric GXF-209 • Human Breast UISO BCA-1 y células mamarias HER-2

  8. Cabazitaxel (81% ILS) Docetaxel (31% ILS) Treatments CABAZITAXEL: NUEVO TAXANO (III) • Cabazitaxel atraviesa mejor la BHE que paclitaxel o docetaxel Dykes DJ, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2000;41:301 Archimbaud Y, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2000;41:1375

  9. CABAZITAXEL: DESARROLLO CLINICO • Phase I andPharmacokineticStudyof XRP6258 (RPR 116258A), a Novel Taxane, Administered as a 1-HourInfusionEvery 3 Weeks in PatientswithAdvancedSolidTumors. Mita A. et al. ClinCancer Res 2009;15:723-730 CONCLUSION: Therecommendedphase II doseof XRP6258 onthisscheduleis 20 mg/m2. The general tolerabilityandencouraging antitumor activity in taxane-refractorypatientswarrantfurtherevaluationsof XRP6258

  10. CABAZITAXEL: DESARROLLO CLINICO • Results of a Phase II Study of Cabazitaxel (XRP6258) in Patients With Taxane-Resistant MBC. Pivot X, et al. Ann Oncol 2008;19:1547-1552. • Fase II en pacientes MBC resistentes a una linea previa con taxanos • CBZ 20 mg/m2 cada 3s con escalada a 25 mg/m2 si no hay AE graves • Objetivo 1º: ORR

  11. ESTUDIO TROPIC (FASE III)

  12. DISEÑO 146centros de 26países (4 centrosespañoles) CBZP: cabazitaxel 25 mg/m2 IV c/3 sx 10 ciclos + prednisona 10 mg VO continuo (n = 378) R 755 MP: mitoxantrone12 mg/m2 IV c/3s x 10 ciclos + prednisona 10 mg VO continuo (n = 377) • Estratificación • ECOG (0, 1 vs 2) • Mediblevs No OBJETIVO PRIMARIO: SG Otros: SLP, ORR, respuesta PSA, respuesta al dolor y seguridad

  13. CRITERIOS INCLUSIÓN • CPHR en progresión durante o tras tratamiento con DOCETAXEL (al menos > 225 mg/m2 previos –enmienda tras 59 ptes-) • Criterios RECIST • Al menos dos incrementos consecutivos del PSA con respecto al de referencia, medidos con una semana de separación • ECOG ≤ 2 • Niveles adecuados de castración • Exclusión M1 SNC

  14. PROCEDIMIENTOS • NEUTROPENIA G3-4 o NF: Ajuste dosis a 20 mg/m2 en el 2º episodio y salida en 3º • TROMBOPENIA G4: ajuste dosis a 20 mg/m2 en el 1º episodio y salida en el 2º • DIARREA-MUCOSITIS G3: ajuste dosis a 20 mg/m2 en el 1º episodio y salida en el 2º • NEUROPATIA G2: ajuste de dosis a 20 mg/m2 y salida si subía a G3 MEDICACION CONCOMITANTE • Permitido el uso de BISFOSFONATOS, si se había empezado antes de la inclusión • Obligado el uso de AGONISTAS LH-RH salvo castración quirúrgica • Uso de G-CSF a partir del 2º ciclo en caso de neutropenia grave > 7 días o NF MODIFICACIONES DE LA DOSIS

  15. EVALUACION PRETRATAMIENTO • Historia clínica, examen físico y ECOG • Test de laboratorio con PSA • Estudios radiológicos si enfermedad medible • Evaluación del dolor* y consumo de analgesia • HEMOGRAMA los días 1º, 8º y 15º de cada ciclo. (*) Escala PPI (McGill-Melzack)

  16. POBLACION DE ESTUDIO POBLACION TROPIC POBLACION TAX 327 POBLACION ABR-PLC

  17. TRATAMIENTOS RECIBIDOS

  18. FLUJO Y DESARROLLO 2 enero 2007 a 23 octubre de 2008

  19. SUPERVIVENCIA GLOBAL Corte realizado en marzo de 2010 con 585 eventos y 15 ptes perdidos

  20. ANALISIS POR SUBGRUPOS

  21. OTROS RESULTADOS *Determinada solo para pacientes con enfermedad medible, PSA ≥20 ng/ml o dolor en la basal.
NR= No alcanzada.

  22. EVENTOS ADVERSOS • La neuropatia grave (G3) ocurrió en menos del 1% de los pacientes en cada brazo.

  23. EVENTOS ADVERSOS HEMATOLOGICOS *La profilaxis G-CSF se permitió a partir del 1º ciclo y siempre a criterio del investigador

  24. EVENTOS FATALES *La mitad de los EA fatales en el brazo CBZP fueron por NF

  25. CONCLUSIONES • CBZ-P demuestra un beneficio estadísticamente significativo en la SG sobre MP • 15,1 vs 12,7 m • Reduce el riesgo de muerte un 28% (HR = 0,72; p<.0001) • El beneficio existe para casi todos los subgrupos analizados • Los objetivos secundarios también se alcanzan, pero no muestra que su efecto paliativo sintomático sea mayor que el aportado por MP, al menos en la escala PPI • Mejor tasa de respuestas (RECIST): 4,4 vs 14,4;p= 0.0005 • Mayor reducción del PSA; 17,8 vs 39,2; p =.00002 • Efecto equivalente a MP en el dolor (PPI) La significación clínica del beneficio deberá demostrarse en la práctica asistencial, pero a priori existe

  26. CONCLUSIONES • Desconocemos si CBZ-P es relevante en pacientes con respuesta previa a docetaxel y PD > 3 m, ni tampoco en los no expuestos • Respuesta previa y PD > 3 m (HR = 0,76 (0,49 – 1,20) • Dosis < 225 mg/m: n = 59 (HR = 1.02) • Tolerabilidad manejable (¿aceptable?), si se realizan medidas proactivas frente a la NF y a la diarrea • NF del 7,5% con muertes tóxicas, sobre todo fuera de “America” y al principio del estudio • La dosis recomendada en fase I/II fue de 20 mg/m2 Aunque determinados polimorfismos condicionan mayor toxicidad, la práctica asistencial determinará el mejor manejo de esos peligros y la dosis mas acertada.

  27. EL FUTURO DE CABAZITAXEL • ESTUDIO FIRSTANA (EFC 11784) • CABAZITAXEL 25 vs CABAZITAXEL 20 vs DOCETAXEL • CPHR en primera línea • ESTUDIO PROSÉLICA (EFC 11785) • CABAZITAXEL 25 vs CABAZITAXEL 20 • CPHR en segunda línea, tras PD a docetaxel

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