Dr. Emmanuel Amsallem Cetaf (Centre Technique d’Appui et de Formation)

1. ANALYSE ET ADAPATATION D’UN REFERENTIEL AU PROBLEME CLINIQUEA propos de l’audition publique sur le THS Dr. Emmanuel Amsallem Cetaf (Centre Technique d’Appui et de Formation) emmanuel.amsallem@cetaf.cnamts.fr http://www.asso.cetaf.fr/

2. OBJECTIFS • Analyser un référentiel • Appréhender la notion de niveau de preuve des données sources • Identifier les points résolus et non résolus • Appréhender la notion de balance bénéfice risque Circuit initiative et découverte !

3. SUPPORTS • Rapport complet de l’audition publique : mai 2004 http://www.anaes.fr/anaes/Publications.nsf/nPDFFile/RA_LILF-5YWG96/$File/THS_rap.pdf?OpenElement • Dossier de presse AFSSAPS, ANAES : mai 2004 • Lettre AFSSAPS décembre 2003 • http://www.millionwomenstudy.org • http://www.spc.univ-lyon1.fr/polycop/

4. LE REFERENTIELNiveau de preuve

5. LE REFERENTIELPlan • Troubles de la ménopause • Perte osseuse et fracture • Cancer du sein • Cancer de l’endomètre et de l’ovaire • Risque coronarien • Risque cérébro-vasculaire • Risque thombo-embolique • Cancer du colon • Démence • Surveillance et information des femmes

6. LE REFERENTIELTHS et troubles liés à la ménopause L’indication du THS n’est pas remise en question dans les troubles du climatère (bouffées de chaleur, sudations nocturnes, sécheresse vaginale, etc.). Le THS permet de diminuer ces troubles et d’améliorer la qualité de vie perturbée par ces troubles. Niveau de preuve 1

7. LE REFERENTIELTHS, pertes osseuses et fractures L’épargne fracturaire à long terme n’est pas démontrée pour les THS, il n’est donc pas recommandé de prescrire un THS avec ce seul objectif, c’est à dire en l’absence de trouble du climatère. La prescription d’un THS est par contre envisageable chez les femmes qui, indépendamment de la présence ou non de troubles du climatère, présentent des facteurs de risque d’ostéoporose (en pratique « Les indications de l’ostéodensitométrie » définies par l’Anaes en 2001) ou des facteurs de risque de fracture. Niveau de preuve 1 Dans ce cas, elle ne sera envisagée qu’en SECONDE INTENTION, chez des femmes avec une densité minérale osseuse < -1, en cas d’intolérance ou de contre-indications aux biphosphonates et au raloxifène, et en fonction de la gravité de l’ostéopénie ou en cas d’ostéoporose.

8. LE REFERENTIELTHS et cancer du sein Les cancers du sein peuvent survenir même en l’absence de THS. Il existe un sur-risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS oestroprogestatif Niveau de preuve 1: • il est formellement démontré pour une durée d’utilisation > à 5 ans ; • il augmente avec la durée du traitement Niveau de preuve 2; • il retombe à une valeur proche de celle des non-utilisatrices dans les cinq ans qui suivent l’arrêt du THS. Ce sur-risque n’est lié ni à la voie d’administration, ni au schéma d’administration du THS Niveau de preuve 2. En revanche, il n’est pas clairement démontré que les oestrogènes seuls augmentent le risque de cancer du sein Niveau de preuve 2. Le THS est formellement contre-indiqué en cas d’antécédent personnel de cancer du sein Niveau de preuve 1. En cas d’apparition d’une tumeur mammaire maligne de type carcinome, in situ ou invasif, le THS doit être interrompu.

9. LE REFERENTIELTHS et cancers de l’endomètre et de l’ovaire • Cancer du corps de l’utérus (endomètre) Les cancers de l’endomètre peuvent survenir même en l’absence de THS Niveau de preuve 1. Le THS par oestrogènes seuls augmente le risque de cancer de l’endomètre, quel que soit le schéma d’administration Niveau de preuve 1. Ce sur-risque est complètement effacé par l’adjonction d’un progestatif en continu. En cas d’hystérectomie, il est recommandé de préférer un THS par oestrogène seul plus qu’un THS oestroprogestatif. • Cancer de l’ovaire Les cancers des ovaires peuvent survenir même en l’absence de THS. Il n’est pas démontré que le THS augmente le risque de cancer de l’ovaire.

10. LE REFERENTIELTHS et risque coronarien Les THS oestroprogestatifs ou par oestrogènes seuls n’exercent pas d’effet protecteur contre les risques d’infarctus du myocarde, que les femmes aient ou non des antécédents de maladies cardio-vasculaires. Niveau de preuve 1. Au contraire, ce risque augmente sous traitement oestroprogestatif. Niveau de preuve 1. Dans le cas d’une femme à haut risque cardio-vasculaire, il est recommandé de ne pas prescrire un THS ou de l’interrompre tant que ce haut risque persiste. Il est recommandé de ne pas prescrire de THS à des femmes ayant un antécédent d’infarctus du myocarde, de maladie coronarienne, d’accident vasculaire cérébral ou de maladie veineuse thrombo-embolique.

11. LE REFERENTIELTHS et risque cérébro-vasculaire Les THS oestroprogestatifs ou par oestrogènes seuls n’exercent pas d’effet protecteur contre le risque d’accident vasculaire cérébral. Niveau de preuve 1. Au contraire, ils augmentent ce risque. Niveau de preuve 1. Dans le cas d’une femme à haut risque cardio-vasculaire, il est recommandé de ne pas prescrire un THS ou de l’interrompre tant que ce haut risque persiste. Il est recommandé de ne pas prescrire de THS à des femmes ayant un antécédent d’infarctus du myocarde, de maladie coronarienne, d’accident vasculaire cérébral ou de maladie veineuse thrombo-embolique.

12. LE REFERENTIELTHS, risque de MVTE et cancer du colon • Risque de maladie veineuse thrombo-embolique Les THS oestroprogestatif augmente le risque de survenue d’une maladie veineuse thrombo-embolique. Niveau de preuve 1. Il est possible que la voie transdermique soit associée à un moindre risque, mais cela reste à démontrer. Niveau de preuve 3. Dans le cas d’une femme à bas risque, le sur-risque ne justifie pas la non prescription ou l’arrêt d’un THS si les bénéfices sont attendus. Accord professionnel • Cancers du côlon et du rectum Le THS oestroprogestatif a un rôle protecteur vis-à-vis du cancer colo-rectal, qui semble plus marqué pour le côlon que pour le rectum. Niveau de preuve 1. En revanche les cancers semblent être plus avancés au diagnostic. Niveau de preuve 1.

13. LE REFERENTIELTHS, démences et surveillance • Facultés mentales et démence Le THS n’exerce pas d’effet protecteur vis-à-vis des troubles cognitifs et de la démence. Niveau de preuve 1. • Surveillance des femmes sous THS Aucune surveillance particulière autre que la bilan cardio-vasculaire d’usage et la palpation des seins n’est recommandée. Les femmes doivent être incitées à participer régulièrement au dépistage organisé du cancer du sein par mammographie, notamment au début du traitement. Il est recommandé de vérifier la nécessité de poursuivre le THS une fois/an. Il peut alors être envisagé soit de réduire progressivement la dose d’oestrogènes administrée soit de suspendre quelques semaines le traitement. La réapparition des troubles et la confirmation par la patiente de sa volonté de poursuivre le traitement pourront conduire à la reprise du traitement.

14. LE REFERENTIELTHS et information des femmes Il est recommandé de leur délivrer au moment de la prescription une information objective sur les bénéfices escomptés et les risques encourus lors de la prise du THS… L’information peut être écrite mais ne dispense pas d’une information orale en bonne et due forme. Il est recommandé d’informer les femmes de moins de 65 ans qui ont pris un THS au cours des cinq dernières années, de l’existence d’un sur-risque de cancer du sein pendant quelques temps. Il ne paraît pas utile à la commission, compte tenu de la couverture médiatique du niveau de risque de chercher à contacter activement les femmes ayant été traitées par THS. La commission suggère de recourir aux vecteurs et moyens d’information grand public pour les femmes non régulièrement suivies, et de profiter des consultations de surveillance et de renouvellement des traitements pour informer les femmes suivies régulièrement. La commission a rédigé une liste de messages clefs à donner aux femmes.

15. LE REFERENTIELBalance bénéfice-risque

16. EN PRATIQUE Avez-vous assez d’éléments pour prescrire en pratique clinique? Si non lesquels manquent ? Avez-vous identifié des problèmes non résolus ? Si oui, lesquels ?

17. DONNEES DISPONIBLESTypes • Essais randomisés • WHI (O+P) : n=16 608 • WHI (O) : n=10 739 • HERS : n=2 763 • WEST : n=664 • Autres : qualité de vie et symptômes • Études épidémiologiques • MWS : n=1 084 110 • E3N n=54 548 • Autres : 51 étude de petites taille • Estimations de l’effet du THS (en population) réalisées par le groupe à partir de registres et autres études

18. DONNEES DISPONIBLESWHI O+P : caractéristiques • Population • Femmes de 50 à 79 ans • Post-ménopause : absence de menstruations depuis 6 mois (1 an si âgée de 50 à 54 ans) ou ayant déjà utilisé un traitement hormonal substitutif • Exclusion des pathologies avec survie < 3 ans, antécédents de cancer dans les 10 ans, hématocrite et plaquettes diminuées • Traitement • 0,625 mg d’Œstrogène équine combinée + 2,5 mg de médroxyprogestérone • Observance : 10% des placebo ont eu du THS • Méthode • Essai randomisé en double aveugle • Groupes équilibrés

19. DONNEES DISPONIBLESWHI O+P : résultats principaux Pas de différence d’effet entre sous-groupes notamment l’âge

20. DONNEES DISPONIBLESWHI O+P : résultats secondaires • Qualité de vie : différences significatives MAIS : • Sommeil :  de 0,4 point / 20 • Fonctionnement physique :  de 0,8 point / 100 • Douleur :  de 1,9 point / 100 • Différences ne sont plus significative à 3 ans • Démence • + 23 cas / 10 000 / an

21. DONNEES DISPONIBLESWHI O : caractéristiques • Population • Femmes de 50 à 79 ans • Hystérectomie • Exclusion des pathologies avec survie < 3 ans, antécédents de cancer dans les 10 ans, hématocrite et plaquettes diminuées • Traitement • 0,625 mg d’Œstrogène équine combinée • Observance : 9,1% des placebo ont eu du THS • Méthode • Essai randomisé en double aveugle • Groupes équilibrés

22. DONNEES DISPONIBLESWHI O : résultats principaux Pas de différence d’effet entre sous-groupes notamment l’âge

23. DONNEES DISPONIBLESMWS : caractéristiques • Population • Femme de 50 à 64 ans • Population générale • Dépistage du cancer du sein • Recrutement 1996 à 2001 • Méthode • Cohorte épidémiologique prospective • 25% des femmes britanniques de 50 à 64 ans

24. DONNEES DISPONIBLESMWS : cancer invasif du sein (O+P)

25. DONNEES DISPONIBLESMWS : cancer invasif du sein (O)

26. DONNEES DISPONIBLESMWS : cancer invasif du sein et exposition

27. DONNEES DISPONIBLESE3N : résultats préliminaires (non publiés)

28. NIVEAU DE PREUVEEssai randomisé vs Étude épidémiologique Études d'observations réduction de plus de 25 % de la mortalité cardiovasculaire Essais cliniques randomisés augmentation de 20 % de la mortalité cardiovasculaire

29. Bénéfice Nature Quantité et précision Niveau de preuve Risques Nature Quantité et précision Niveau de preuve Mis en œuvre Population étudiée Traitements étudiés Gravité de la maladie : conséquences, fréquence, etc Existence d’alternatives Prévention ostéoporose ? Troubles du climatère ? Choix des patients DONNEES DISPONIBLESAnalyse

30. DONNEES DISPONIBLESQuestions • Effet sur les événements cardio-vasculaires • Pas de recommandation sur prescription de THS chez femmes à bas risque cardio-vasculaire ? • Essais randomisés (n=30 310) mettent en évidence une  risque de façon significative chez les femmes à HAUT et BAS risque • Pour les événements thrombœmboliques : « Dans le cas d’une femme à bas risque, le sur-risque ne justifie pas la non prescription ou l’arrêt d’un THS si les bénéfices sont attendus » ACCORD PROFESSIONNEL ??? • Effets sur les démences pas dans le dossier de presse • Effet démontré dans un essai randomisé n=16 608 • Effet sur la qualité de vie • Effet démontré dans WHI : significatif mais non pertinent cliniquement (changement probablement non perceptibles) • Non signalé

31. LE REFERENTIELBalance bénéfice-risque

32. DONNEES DISPONIBLESQuestions • Quelle population est concernée ? • Critères d’inclusion et d’exclusion des essais randomisés • Population représentative des femmes traitées en pratique ? • Les effets du THS sont probablement > car 10% des placebos ont en fait eu du TSH • Recommandations de surveillance et d’informations des femmes • Incitation au dépistage du cancer du sein : c’est un autre problème et non traité dans ce rapport • A partir du document de presse : impossible de faire une information complète auprès des femmes

33. POUR LE PETITE HISTOIRE Historiquement, le THS a été recommandé pour ... la prévention des événements cardio-vasculaires ! Rapport 2 ans après la publication de WHI, et 1 an après la publication de la MWS !!!

34. CONCLUSION • Analyse du référentiel • Données sources utilisées et leur niveau de preuve • Quelles sont les questions de pratique résolues et non résolues • Adéquation entre données sources et recommandations • Mise en pratique • Populations et traitements concernés • Balance bénéfice risque • Contexte de soins et alternatives