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Antrag für das Genehmigungsverfahren von klinischen Prüfungen Frieder Hackenberger

AGAH Annual Meeting 2004 - Workshop am 29. 02. 04 - Phase I - Studien im neuen regulatorischen Umfeld. Antrag für das Genehmigungsverfahren von klinischen Prüfungen Frieder Hackenberger Fachgebiet Klinische Prüfung/ GCP-Inspektionen hackenbe @ bfarm.de.

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Antrag für das Genehmigungsverfahren von klinischen Prüfungen Frieder Hackenberger

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  1. AGAH Annual Meeting 2004 - Workshop am 29. 02. 04 -Phase I - Studien im neuen regulatorischen Umfeld Antrag für das Genehmigungsverfahren von klinischen Prüfungen Frieder Hackenberger Fachgebiet Klinische Prüfung/ GCP-Inspektionen hackenbe @ bfarm.de

  2. RL 2001/20/EG – Implementierung in das AMG Die 3 Ebenen der Implementierung: • 12. Novelle zum AMG, §§ 25 (5), 40 bis 42, 67 (Deutscher Bundestag Drucksache 15/2350 vom 14.01.04 zur Drucksache 15/2109 vom 01.12.03) • Verordnung nach § 42 AMG( 1. Entwurf vom 02.09.03) www.bmgs.de • 3. Bekanntmachung des BfArM zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen (1. Entwurf Mitte März 04 unter www.bfarm.de)

  3. Entwurf 12. Novelle zum AMGGenehmigungsantrag bei der BOB § 42 (2) AMG Beantragung durch Sponsor bei der zuständigen BOB  Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere • Ergebnisse deranalytischen Prüfung • Ergebnisse derpharmakologisch- toxikologischen Prüfung • den Prüfplan • die klinischen Angaben zum AM einschließlich der Prüferinformation .

  4. Entwurf 12. Novelle zum AMGVersagungsgründe § 42 (2) AMG Die Genehmigung darf nurversagt werden, wenn  die vorgelegten Unterlagen unvollständig sind  die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum AM und der Prüfplaneinschließlich der Prüferinformationnicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen  oder die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6, bei xenogenen Zelltherapeutika auch die in Nr. 8 geregelten Anforderungen nicht erfüllt sind.

  5. Entwurf 12. Novelle zum AMGFristen für die Erteilung der Genehmigung § 42 (2) AMG Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die zuständige BOB im impliziten Genehmigungsverfahren dem Sponsor innerhalb von höchstens30Tagen nach Eingang der Antragsunterlagen keine mit Gründen versehenen Einwände übermittelt. Wenn der Sponsor auf mit Gründen versehene Einwände den Antrag nicht innerhalb einer Frist von höchstens90Tagen entsprechend abgeändert hat, gilt die klinische Prüfung als abgelehnt.

  6. Entwurf 12. Novelle zum AMGFristen für die Erteilung der Genehmigung § 42 (2) AMG  Im Falle des expliziten Genehmigungsverfahrens darf die klinische Prüfung nur begonnen werden, wenn die BOB dem Sponsor eine schriftliche Genehmigung erteilt  die Entscheidung über den Antrag ist durch die BOB innerhalb einer Frist von höchstens 60Tagen zu treffen  Für die Prüfung xenogener Zelltherapeutika gibt es keine zeitliche Begrenzung für den Genehmigungszeitraum

  7. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 § 6 (1) Einreichung eines ordnungsgemäßen Antrages durch den Sponsor § 8 (2)Bei Unvollständigkeit innerhalb von10Tagen Nachforderung von Unterlagen durch die BOB • Ergänzung der Unterlagen oder Begründung für das Fehlen durch den Sponsor innerhalb von14 Tagen • Die Fristvon maximal 30-Tagen für die Entscheidung der BOB beginnt mit demEingangsdatum der nachgeforderten Unterlagen bei der zust. BOB • Werden vom Sponsor innerhalb von 14 Tagen die Unterlagennicht nachgereicht, gilt der Antrag als zurückgenommen.

  8. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 § 8 (1) Fristen im Verfahren § 8 (1) Inhaltliche Prüfung des Antrages und ggf. Mitteilung von Einwänden innerhalb von 30 Tagen (implizite Genehmigung) • Einmalige Änderung des Antrages durch den Sponsor innerhalb von 90Tagen möglich • Erteilung der schriftlichen Genehmigung oder Ablehnung innerhalb von 15 Tagen nach Eingang des geänderten Antrags • Ergänzt der Sponsor innerhalb der 90 -Tagefrist nicht die Unterlagen, gilt der Antrag als zurückgenommen.

  9. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 § 8 (4) Fristen im Verfahren • Für klinische Prüfungen, die dem expliziten Genehmigungsverfahren gem. § 42 (2) AMG unterliegen, gilt eine Frist von 60Tagen • Prüfarzneimittel unter Teil A des Anhangs der VO (EWG) Nr. 2309/93 fallen • AM deren Wirkstoff ein biologisches Produkt menschlichen oder tierischen Ursprungs enthält oder zu ihrer Herstellung derartige Bestandteile erfordern • AM mit genetisch veränderten Organismen60 (90) (180) Tage • AM, die somatische Zelltherapeutika oder Gentransfer Arzneimittel sind 60(90) (180) Tage • Xenotherapeutika keine Frist

  10. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 § 8 (3) Fristen im Verfahren  Für Nachfolgestudien in Phase 1, bei denen sich –die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität – die Unterlagen zur pharmakologisch- toxikologischen Prüfungen nicht geändert haben gilt für die BOB eine Frist von maximal 14 Tagen

  11. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Qualifizierte Entscheidungen und Einhaltung der kurzen Fristen durch die BOB sind nur möglich, wenn die Anträge • formal übersichtlich und hinsichtlich ihrer Struktur weitgehend harmonisiert sind • die erforderlichen Informationen, d.h. die Daten zu den entscheidenden Ergebnissen enthalten • und diese Daten tabellarisch und soweit sinnvoll grafisch dargestellt sind

  12. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Die Anträge sollten den harmonisierten Anforderungen der Leitlinie ENTR/F2/BL D (2003) 2nd revision 13.02.04entsprechen. “Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities in the European Union, notification of substantial amendments and declaration of the end of a clinical trial”

  13. Anforderungen an den Genehmigungsantrag RVO § 6 (3) • Vom Sponsor oder seinem Beauftragten unterzeichnetes Begleitschreiben • Eudract-Nummer mit Bestätigung der Erteilung • Antragsformular nach Annex 1 der Anleitung • Prüferinformation • Angaben zum Prüfpräparat: • Herstellungserlaubnis des pharmazeutischen Unternehmers • Einfuhrerlaubnis, soweit zutreffend

  14. Anforderungen an den Genehmigungsantrag RVO § 6 (3) 5. Angaben zum Prüfpräparat (Forts.) c) IMPD • Unterlagen zur Qualität und Herstellung • Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologischen Prüfungen • Klinische Angaben • Muster der Kennzeichnung des/der Prüfpräparates/-e • Ergebnisse von gleichzeitig oder zu einem früheren Zeitpunkt durchgeführten klinischen Prüfungen 6. Bezeichnung und Anschrift der federführenden EK; Bezeichnung und Anschrift und Anschrift der zu-ständigen Behörden anderer Staaten, in denen die klinische Prüfung durchgeführt wird; 7. Soweit zutreffend, sonstige gemäß den Anleitungen der Europäischen Kommission zu übermittelnden Unterlagen.

  15. Anleitung zum Genehmigungsantrag 4.1.5 Investigators Brochure(CPMP/ICH/135/95 NfG on GCP) 4.1.6 Investigational Medicinal Product Dossier 4.1.6.1 Full IMPD 4.1.6.1.1 Quality data 4.1.6.1.2 Non-clinical pharmacology and toxicology data 4.1.6.1.3 Previous clinical trial and human experience data 4.1.6.1.4 Overall risk and benefit assessment 4.1.6.2 Simplified IMPD

  16. Anleitung zum GenehmigungsantragVereinfachtes IMPD  wenn Prüfpräparat in einem Mitgliedsstaat derEU eine Zulassung hat und entsprechend der Zulassung eingesetzt wird  wenn im betroffenen Mitgliedsstaatbereits früher eine klinische Prüfung mit dem Prüfpräparat genehmigt wurde (???)

  17. Anforderungen an den Genehmigungsantrag 3. Bekanntmachungdes BfArM,PEI und der zuständigen Behörden sowie des Arbeitskreises medizini- scher der EKs) zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen • Umsetzung der Vorgaben der europäischen Leitlinien zum Genehmigungsantrag bei der zuständigen Behörde (BOB) • Formale und inhaltliche Anforderungen an die mit dem Genehmigungsantrag vorzulegenden Unterlagen in Abhängigkeit vom Stand der Entwicklung der Prüfpräparate bzw. von deren Zulassungsstatus

  18. Anforderungen an den GenehmigungsantragVollständiges IMPD  Anforderungen sind abhängig von • der Art des Arzneimittels • dem Entwicklungsstand / der Phase der klinischen Prüfung • der Patientenpopulation • der Art und Schwere der Erkrankung  Art und Dauer der Behandlung Grundsatz: Aufgelistete Untersuchungen sind nie schematisch abzuarbeiten; sind Vorgaben im konkreten Fall aus methodischen, wissenschaftlichen oder ethischen Gründen nicht durchführbar bzw. nicht erforderlich, so ist dieser Sachverhalt zu begründen.

  19. Vollständiges IMPD Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität  Chemisch - pharmazeutische Unterlagen für jedes Püfpräparat erforderlich Strukturierung der Unterlagen analog CTD, d.h. separate Teile für Wirkstoff und Präparat  z. Zt. Erarbeitung differenzierter Anforderungen an die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität in Abhängigkeit vom Entwicklungsstand des Prüfarzneimittels (Phase I bis III der klinischen Prüfung)

  20. Vollständiges IMPDAnforderungen an die Unterlagen zur Präklinik  Die als Basis für den präklinischen Teil des IMPD erforderlichen Studien sind in relevanten EU- Guidelines vorgegeben  Alle Studien sind nach aktuell akzeptablem Stand von ´state-of-the-art´- Protokollen durchzuführen.  Das Testmaterial sollte repräsentativ für die vor- gesehene klinische Prüfung, und hinsichtlich Verunreinigungen qualitativ und quantitativ aus- reichend charakterisiert sein.

  21. Vollständiges IMPDAnforderungen an die Unterlagen zur Präklinik Dokumentation • Methoden • Ergebnisse • Bewertung Format für die tabellarischen Darstellungder Angaben: Es werden die Tabellenvorlagen aus der Notice to appli-cants empfohlen.(Nonclinical summaries – templates according to Appendix B: Notice to Applicants, Module 2.6 Nonclinical Summary)

  22. Vollständiges IMPDAnforderungen an die Unterlagen zur Präklinik Dokumentation der für die betreffende klinischePrüfung relevanten Untersuchungen • Methoden • Bezeichnung, Art, Methodik des verwendeten Testsystems, • Ar/Stamm (in vivo) bzw. Zell- bzw. Bakterientyp, • Geschlecht und Anzahl/Behandlungsgruppe, • Art und Dauer der Anwendung sowie Nachbeobachtung • Darreichungsform (Vehikel, Art der Formulierung) • Dosis/kg

  23. Vollständiges IMPDAnforderungen an die Unterlagen zur Präklinik Dokumentation • Ergebnisse • Beschreibung des beobachteten Befundes(ggf. inklusive Schweregrad) • Messparameter (quantitative Angaben inklusive Normalwerte, Angabe der statistischen Tests, prozentuale Angaben im Vergleich zur Kontrolle) • Dosis-Konzentrations-Beziehungen von in vitro-Befunden • Dosis-Wirkungs-Beziehungen von in vivo-Befunden • Dosis-Effekt-Beziehungen mit Angabe der Anzahl der Tiere, bei denen der Befund auftrat • Angaben zu ´no level effects´ • Zeit-Wirkungs-Beziehungen

  24. Vollständiges IMPDAnforderungen an die Unterlagen zur Präklinik Dokumentation der für die betreffende klinischePrüfung relevanten Untersuchungen • Bewertung Kritische Analyse und Bewertung der Daten insbesondere bezüglich der Sicherheit des Prüfpräparates für die Anwendung in der vorge-sehenen klinischen Prüfung unter Bewertung folgender Aspekte: • Dosisabhängigkeit • Schweregrad • Geschlechts- und artspezifische Unterschiede • Dauer des Effekts • Zugrundeliegender Mechanismus • Dosis bzw. Exposition bei der die Effekte auftreten un deren Bedeutung für die vorgesehene Anwendung am Menschen

  25. Vollständiges IMPDAnforderungen an die Unterlagen zur Präklinik Dokumentation(nach Anleitung Anhang 2 Nr. 2.2.1.1; 2.2,2.1; 2.2.3.1) • Liste aller präklinischen Untersuchungen mit der Prüfsubstanz / dem Prüfpräparat: • Art der Studie • Test System (in vitro, in vivo) • Tierart / Tierstamm • Geschlecht (Anzahl/Gruppe) • Applikation/Darreichungsform • Dosierungen und Dauer der Verabreichung • Code der Studie • GLP-Status • relevante Ergebnisse

  26. Genehmigungsantrag klinische PrüfungAnforderungen an die Unterlagen zur Präklinik

  27. Pharmakodynamik • primäre und sekundäre Pharmakodynamik • SicherheitspharmakologieCPMP/ICH/539/95, mod. NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals • ZNS • kardio-vaskuläres System CPMP/ICH/423/02 NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ven- tricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals • respiratorisches System • zusätzliche Systeme, abhängig von den Eigenschaften des Wirkstoffs: • Nieren- und harnableitendes System • autonomes NS • Gastrointestinalsystem • andere Funktionssysteme

  28. Pharmakodynamik • primäre und sekundäre Pharmakodynamik • SicherheitspharmakologieCPMP/ICH/539/95, mod. NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals • ZNS • kardio-vaskuläres System CPMP/ICH/423/02 NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ven- tricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals • respiratorisches System • zusätzliche Systeme, abhängig von den Eigenschaften des Wirkstoffs: • Nieren- und harnableitendes System • autonomes NS • Gastrointestinalsystem • andere Funktionssysteme

  29. Anforderungen an die Unterlagen zur PräklinikCPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.Trials

  30. Akute Toxizität - ´single dose toxicity`Eudralex Vol 2 B 2 Tierarten, gleiche Anzahl beiderlei Geschlechts: • 1 Anwendungsart soll der für die klinische Prüfung am Menschen vorgesehnen Anwendung entsprechen, • 1 Anwendungsart soll iv. bzw. geeignet sein, die Substanz unverändert in den Kreislauf bringen • Bei Nagetieren sollte die approximative Letalität quantitativ und deren Dosisabhängigkeit • bestimmt werden.

  31. Toxizität bei wiederholter AnwendungCPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.TrialsCPMP/ICH/300/95:NfG on Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)CPMP/SWP/1042/99 corr.:NfG on Repeated Toxicity

  32. Genotoxizität CPMP/ICH/286/95 mod. NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human ClinicalTrials CPMP/ICH/142/95NfG on Genotoxicity: Guidance on Specific Aspects of Regu-latory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals CPMP/ICH/174/95NfG on Genotoxicity: Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals

  33. ReproduktionCPMP/ICH/286/95 mod.NfG on Non-Clinical Safety Studies forthe Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals

  34. ReproduktionCPMP/ICH/286/95 mod.NfG on Non-Clinical Safety Studies forthe Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals Frauen im generativen Alter: Phase I: • Fertilität, Studien zur embryonalen Entwicklung, • Toxizität auf die reproduktiven Organe (Ergebnisse der Prüfungen zur Toxizität bei wiederholter Anwendung) • Genotoxizität in vitro und in vivo Phasen 2 und 3: • vollständige Studien zur reproduktiven Toxizität, einschließlich peri- und postnatale Studien, • Genotoxizität in vitro und in vivo Frauen mit effektiver kontrazeptiver Kontrolle und sorgfältiger Überwachung: • ggf. Einbeziehung in Phase I- und II-Studien auch ohne vollständige Studien zur Reprotoxizität

  35. PharmakokinetikCPMP/ICH/384/95 NfG on Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic Exposure in Toxicological Studies

  36. Vollständiges IMPDDaten aus klinischen Studien und Erfahrungen zur Anwendung am Menschen ENTR/F2/BL Europäische Leitlinie zum Genehmigungsantrag Attachement 4 Headings for clinical trial and previous human experience data 1. Klinische Pharmakologie 1.1 Pharmakodynamik 1.1.1 kurze Zusammenfasssung 1.1.2 Mechanismus der primären Wirkung 1.1.3 sekundäre pharmakologische Effekte

  37. Vollständiges IMPDDaten aus klinischen Studien und Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 1.2. Klinische Pharmakokinetik 1.2.1 kurze Zusammenfasung 1.2.2 Absorption 1.2.3 Distribution 1.2.4 Elimination 1.2.5 Pharmakokinetik aktiver Metaboliten 1.2.6 Plasma-Konzentrations-Effekt- Beziehungen 1.2.7 Dosis und Zeitabhängigkeiten 1.2.8 spezielle Patientenpopulationen 1.2.9 Interaktionen

  38. Vollständiges IMPDDaten aus klinischen Studien und Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 2. Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 2.1 kurze Zusammenfassung 2.2 Übersicht zur Sicherheit und Wirksamkeit 2.3 Studien an gesunden Probanden 2.4 Studien an Patienten 2.5 vorherige Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 2.6 Nutzen-Risiko-Bewertung

  39. Anforderungen an den GenehmigungsantragVollständiges IMPD • Zusammenfassende Risiko-Nutzen- Bewertungdes aktuellen Kenntnisstandes • zur pharmazeutischen Qualität, • zur präklinischen Pharmakologie und Toxikologie • zu bisherigen klinischen Prüfungen des Wirkstoffs unter Berücksichtigung der im Prüfplan vorgesehenen • Dosierung, • Behandlungsdauer, • Ein- und Ausschlusskriterien, • zu beachtender Risiken • sowie der Zielstellung des Prüfplans

  40. EudractCT Project MilestonesUpdate for 13th February 2004 Meeting 1) Progressing during February with followingpriorities: • Electronic sponsor CT Application Form • Printed forms • Registration and Log-in • Enter Data in EudractCT DB • Amendments • End-of Trial • Inspection Data • Queries

  41. EudractCT Project MilestonesUpdate for 13th February 2004 Meeting • Integration Test1st March 2004 – 10 days • Public availability of EudractCT numbersMid March 2004 • User Acceptance Test(Sponsor and MSCA representatives)Mid March 2004 • Training and Development of production systemDuring April • Live Access to systemBy 30th April 2004

  42. Entwurf der Rechtsverordnung Änderung der Durchführung der klinischen Prüfung § 9 Änderungen der Studiendurchführung, die geeignet sind, 1. sich auf die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer/-innen auszuwirken, 2. die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wssenschaftliche Aussagekraft der Studie zu beeinflussen, 3. die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich zu verändern, 4. die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen, legt der Sponsor der zuständige BOB unter Angabe des Inhalts und der Gründe für die Änderung zur Genehmigung vor.

  43. Entwurf der Rechtsverordnung Änderung der Durchführung der klinischen Prüfung Inhaltliche Prüfung des Änderungsantrages und ggf. Mitteilung von begründeten Einwänden innerhalb von höchstens 20 Tagenbei impliziter Genehmigungbzw.höchstens 35 Tagen bei expliziter Genehmigung  BOB kann den von Sponsor auffordern, die von ihm vorgeschlagenen Änderungen nach ihren Maßgaben zu modifizieren

  44. Entwurf 12. Novelle zum AMG, § 42a Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Die Genehmigung ist zurückzunehmen, wenn nachträglich bekannt wird, dass einer der Versagungsgründe des § 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 1- 3  unvollständige Unterlagen  vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse; die Prüfung ist ungeeignet, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels zu erbringen Anforderungen unter § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 bis 9, Abs.4 (klinische Prüfung bei Minderjährigen)und § 41 (besondere Voraussetzungen der klinische Prüfung bei kranken Personen) sind nicht erfüllt bei der Erteilung vorgelegen hat;

  45. Entwurf 12. Novelle zum AMG, § 42a Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Die Genehmigung ist zu widerrufen, wenn einer der Versagungsgründe des § 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 2 vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht mehr dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse oder Nr. 3, soweit dieser § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1 oder 2 betrifft Sponsor oder Vertreter des Sponsors innerhalb der EU nicht mehr vorhanden Nutzen-Risiko-Relation ärztlich nicht mehr vertretbar nachträglich eingetreten ist. In diesen Fällen kann auch das Ruhen der Zulassung befristet angeordnet werden.

  46. Entwurf 12. Novelle zum AMG, § 42a Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Die zuständige BOB kann die Genehmigung widerrufen, • wenn die Gegebenheiten der klinischen Prüfung nicht mit den Angaben im Genehmigungsantrag übereinstimmen • oder wenn sie Kenntnisse erlangt, die Anlass zu Zweifeln an der Unbedenklichkeit oder der wissenschaftlichen Grundlage der klinischen Prüfung geben. In allen Fällen kann auch das Ruhen der Genehmigung befristet angeordnet werden.

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