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HEMOGLOBINA • A hemoglobina é composta por uma porção proteica, a globina, e um composto corado, o heme. A globina tem 4 cadeias proteicas, 2 a e 2 b, cada uma com aproximadamente 140 aminoácidos. Cada cadeia está dobrada de forma a constituir uma ‘bolsa’ na parte externa da molécula, onde se aloja o heme. Há 4 hemes por molécula de hemoglobina.
HEMOGLOBINA • O heme se compõe de um anel tetrapirrólico chamado porfirina, i.e., formado por 4 pirróis unidos por pontes de meteno. No centro do anel se aloja um átomo de Fe++. • No catabolismo normal de hemoglobina, o ferro e a globina são reaproveitados, e a porfirina é descartada. Isto ocorre em células fagocitárias, principalmente no baço, onde hemácias velhas, com cerca de 120 dias, são degradadas.
HEMOGLOBINA • Quase todo o ferro da hemoglobina é reaproveitado, assim as necessidades diárias de ferro novo são pequenas. • ABSORÇÃO • A absorção intestinal (duodeno e jejuno) é da ordem de 1 mg/dia, embora a quantidade ingerida seja pelo menos 10 vezes maior. O ferro absorvido repõe o que é perdido em células descamadas (que sempre contêm algum ferro, p. ex. em citocromos) e no sangue menstrual. Nas mulheres, a necessidade diária é cerca do dobro da dos homens.
HEMOGLOBINA • FERRITINA • Nas células da mucosa intestinal, o ferro absorvido fica armazenado como Fe+++ em uma proteína chamada ferritina. Para tal, o ferro forma micelas de hidroxifosfato férrico e se liga a uma proteína, a apoferritina, cuja molécula é constituida de várias subunidades que circundam a micela. O complexo de subunidades proteicas de apoferritina e da micela de Fe+++ é que constitui a ferritina. Até cerca de 4.300 átomos de Fe+++ podem ser estocados desta forma por uma partícula de ferritina. • A ferritina é visível só ao microscópio eletrônico como uma partícula eletrodensa que pode ser usada como marcador.
HEMOGLOBINA • TRANSFERRINA • Para transporte no plasma, o Fe+++ é removido da ferritina (que fica sempre no interior de células) e transferido a uma proteína do plasma, a transferrina, que transporta 2 átomos de Fe+++ por molécula
HEMOGLOBINA • DESTINO DO FERRO • Este ferro é distribuído às células do organismo, onde é necessário para síntese de citocromos e, principalmente, às células da série vermelha da medula óssea, no estágio de normoblasto, onde será usado na síntese de hemoglobina. • O restante é depositado em células do SRE, principalmente nas células reticulares do baço e da medula óssea, e nas células de Kupffer do fígado, onde fica armazenado também na forma de ferritina (como nas células da mucosa intestinal). A ferritina é uma forma de armazenamento que permite fácil mobilização do ferro para síntese de hemoglobina.
HEMOSSIDERINA • HEMOSSIDERINA • Hemossiderina é um pigmento marrom de aspecto granuloso ao MO, constituído por ferro +++. • Quando a oferta de ferro ao SRE é muito grande, p. ex., em anemias hemolíticas, ou após transfusões de sangue, as moléculas de ferritina podem saturar-se. As micelas de hidroxifosfato férrico agregam-se, resultando em uma partícula maior que a ferritina normal que passa a ser visível ao microscópio óptico na forma de grânulos de hemossiderina. A percentagem de ferro em relação à proteína é maior na hemossiderina que na ferritina, e a mobilização do ferro é mais difícil. • A hemossiderina aparece ao microscópio óptico como grânulos de cor marrom escura, tamanho variável e aspecto refringente (isto é, brilhante quando se mexe no foco micrométrico). É vísível já sem coloração, ou em HE. Como o ferro está na forma trivalente, dá a reação do Azul da Prússia (ou de Perls), ou seja, reage com ferrocianeto de potássio para dar ferrocianeto férrico, que é azul intenso e insolúvel
HEMOSSIDERINA • Hemossiderose- É o acúmulo de hemossiderina nos tecidos. Pode ser: • A) Local - Onde ocorreu um extravasamento de sangue, como um hematoma. As hemácias são fagocitadas por macrófagos que liberam o ferro, e este acumula-se como hemossiderina no citoplasma destes. Isto contribui para a cor amarelada ou ferruginosa do tecido durante a reabsorção do hematoma.Também ocorre na congestão passiva crônica dos pulmões. Na insuficiência cardíaca esquerda, há aumento da pressão nos capilares do pulmão e extravasamento de hemácias para os alvéolos. Estas são fagocitadas por macrófagos, que ficam abarrotados de hemossiderina e são conhecidos como células do vício cardíaco. • B) Difusa = Deposição excessiva de hemossiderina em macrófagos do SRE (baço, fígado, medula óssea) e/ou em células parenquimatosas do fígado (hepatócitos), rins (túbulos contornados proximais), pâncreas (células acinares e insulares) e coração. Não parece ter repercussão clínica.
HEMOSSIDERINA • Há 2 mecanismos: • a) Destruição excessiva de hemácias, em anemias hemolíticas como a anemia falciforme, anemias autoimunes e transfusões múltiplas. • b) Ingesta excessiva de ferro, que pode superar a capacidade de controle de absorção a nível do intestino.
HEMOSSIDERINA • Hemocromatose- É uma doença autossômica recessiva em que há defeito na barreira intestinal à absorção do ferro. É um dos erros inatos do metabolismo mais comuns, com freqüência de homozigose do gen = 0,45% (1 em 220 pessoas). • A quantidade total normal de ferro no organismo é de 2 a 6 g. Destes, cerca de 0,5 g. é armazenada no fígado, 98% em hepatócitos (em forma de ferritina). Na hemocromatose quantidade total de ferro no organismo chega a 50 g. (10 x > normal). Destes, 1/3 fica no fígado. • A sobrecarga de ferro é cumulativa ao longo da vida porque, uma vez absorvido o ferro, não há meios de eliminá-lo (exceto por flebotomia). Estima-se incremento líquido de 0,5 a 1 g. de ferro por ano. • Há acúmulo, como na hemossiderose difusa, em hepatócitos, pâncreas, rins e várias glândulas, como adrenal, hipófise e gônadas. Como o acúmulo é intenso, há conseqüências sérias, geralmente a partir da 5a. ou 6a. décadas.
HEMOSSIDERINA • • Fígado torna-se cirrótico e de cor marrom. Há grande aumento na incidência de câncer hepático (carcinoma hepatocelular) (até 200 x >). • • Atrofia do pâncreas leva a diabetes mellitus. • • Cor da pele fica bronzeada devido ao acúmulo de hemossiderina (diabetes bronzeado). • • Atrofia dos túbulos seminíferos leva a esterilidade (azoospermia). • • Arritmias cardíacas, cardiomiopatia.
HEMOSSIDERINA • A lesão dos parênquimas é atribuída aos efeitos do ferro na gênese de radicais livres. Como o ferro muda facilmente de valência, ou seja, ganha e perde elétrons, propicia o aparecimento de radicais livres lesivos às células. Este é o mecanismo que leva à cirrose e hepatocarcinoma. • Os sintomas são mais graves e precoces em homens (5 a 7:1), pois as mulheres perdem ferro regularmente através da menstruação, retardando o acúmulo. A doença se manifesta quando a quantidade acumulada chega a 20 g. • Identificação dos portadores em estágio precoce e remoção terapêutica de ferro (através de flebotomias regulares) permite o controle da doença e recuperação dos tecidos não lesados, dando expectativa de vida normal.
