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Introdução - Migrânea. Desordem neurológica mais prevalente. Prevalência ~ 43 milhões na Europa. Absenteísmo e menor eficiência no trabalho. Custo ~ €27 milhões/ano – perde para demências e AVCs . Desordem de transmissão neurovascular , sem lesões estruturais.
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Introdução - Migrânea • Desordem neurológica mais prevalente. • Prevalência ~ 43 milhões na Europa. • Absenteísmo e menor eficiência no trabalho. • Custo ~ €27 milhões/ano – perde para demências e AVCs. • Desordem de transmissão neurovascular, sem lesões estruturais. • Tratável se drogas efetivas e específicas puderem ser encontradas.
Triptanos - agonistas5HT(1B/D): há > 15 anos. • Auxiliou uma compreensão da fisiopatologia. • Despertou o interesse da indústria farmacêutica. • Venda total dos triptanos ~ $3 bilhões/ano. • 10% dos migranosos na Dinamarca são tratados com triptanos. • Considerar como as drogas existentes foram desenvolvidas e como identificar novos alvos para tratamentos mais eficazes.
Desenvolvimento das drogas • Analgésicos inespecíficos: aspirina. • 1925: ergotamina pela atividade simpaticolítica presumida. Atividade vasoconstritora e agonista 5-HT(1B/1D) e 5-HT2. • Metisergida: antagonista 5-HT potente, a partir do LSD25, pela Sandoz. Sicuteri mostrou eficácia na profilaxia. • Excreção aumentada do ácido 5-hidroxi-indolacético durante ataques migranosos.
Desenvolvimento das drogas • 5-HT mostrou-se reduzido no plasma após ataques migranosos. • Sua infusão aliviava os ataques. • Os estudos com humanos focando a importância do 5-HT inspirou o desenvolvimento dos triptanos. • Sumatriptano, por P. Humphrey da Glaxo.
Modelos animais de migrânea • Modelo da Inflamação Neurogênica (de Moskowitz). • Estimulação elétrica do gânglio trigeminal causa extravasamento de proteínas durais. • Papel das fibras trigeminais envolvendo os vasos sanguíneos. • Durante o ataque migranoso, um estímulo não identificado estimularia essas fibras trigeminais a liberar peptídeos que causam inflamação asséptica dos vasos. • Triptanos: ligam-se aos receptores 5-HT1D e 5-HT1F, pressinapticamente, hiperpolarizando os terminais.
Modelos animais de migrânea • Modelo da Inflamação Neurogênica (de Moskowitz). • Diidroergotamina e AINEs previnem a liberação de proteínas plasmáticas na dura-mater. • Modelo usado para predizer drogas eficazes sem causar vasoconstrição. • Várias substâncias encontradas: antagonistas NK1 (RPR100893, LY303870, GR205171 e MK-0869); agonistas seletivos 5-HT1D (PNU 142633, CP-122,288); e o antagonista do receptor da endotelina 1B, bosentan. • Bloqueiam a inflamação neurogênica, mas falharam em aliviar a migrânea em ensaios clínicos.
Modelos animais de migrânea 2. Estimulação dos vasos sanguíneos cerebrais no gato (P. Goadsby). • Seio sagital superior. • A atividade neuronal no tronco encefálico é registrada. • Este modelo respondeu às drogas lipofílicas naratriptan, eletriptan e zolmitriptan. • Não respondeu ao sumatriptan, ao antagonista do CGRP e à ergotamina e diidroergotamina. • Além de ser caro, nenhuma droga ainda foi utilizada no homem com base nesse modelo.
Modelos animais de migrânea 3. Administração de moléculas inflamatórias à dura-mater (Strassman). • Os neurônios no gânglio trigeminal eram ativados e sensibilizados. • Importância da sensibilização dos neurônios trigeminovasculares periféricos e centrais. • Importância: os triptanos não demonstraram efeito no estado hiperssensibilizado dos neurônios centrais; clinicamente apresentado como alodínia em 70% dos pacientes. • Promissor, mas ainda não foi usado para validar novas drogas.
Modelos animais de migrânea 4. Modelo da janela cranial fechada em ratos. • Gravação contínua por laser Doppler do diâmetro das artérias piais e durais. • Contribuição para a farmacologia das artérias cerebrais e intracerebrais. • Avaliar ação de novos agonistas e antagonistas e seus efeitos vasculares. • Ainda não demonstrou relevância nas pesquisas de migrânea.
Modelos humanos de migrânea • Depressão alastrante cortical (CSD): • Demonstrado em modelo animal por Leão em 1944. • Nos anos 80, estudos humanos sobre fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF) durante ataques de migrânea mostraram alterações patgnomônicas da CSD. • Início no polo posterior do cérebro, uma área de CBF reduzido espalha-se gradualmente para a frente numa taxa de 2-3mm/min. • Tonabersat (Smith Kline Beecham): sem sítio de ligação conhecido, com habilidade de bloquear a CSD em experimentos animais. Falhou no tratamento agudo, mas tem mostrado uma tendência na profilaxia.
Modelos humanos de migrânea • Óxido Nítrico (NO) • Experimentos provocadores utilizando nitroglicerina e gliceriltrinitrato (GTN) como doadores de NO. • GTN: altamente lipossolúvel; induz cefaléia em voluntários normais de forma dose-dependente. • Em pacientes migranosos a infusão de GTN causa cefaléia mais intensa e imediata e, mais importante, leva a uma cefaléia tardia que é máxima após 6-7h do início da infusão. • Característica dos ataques de migrânea sem aura. • Inibidor não seletivo da óxido nítrico sintase (NOS), L-NMMA, foi efetivo em ataques espontâneos.
Modelos humanos de migrânea • Óxido Nítrico (NO) • L-NMMA: baixa biodisponibilidade, curta duração de ação e o bloqueio da NOS endotelial leva a hipertensão. • GW274150: iNOS seletivo, em fase II. • Histamina • Mecanismo via receptor H1. • Mepyramine foi efetivo em prevenir migrânea induzida por histamina. • Entretanto os antagonistas H1 e H2 são inefetivosem tratar a migrânea espontânea. • Se uma substância pode induzir uma crise migranosa, não significa que bloquear os seus receptores será efetivo no tratamento de uma migrânea espontânea.
Modelos humanos de migrânea • Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). • Ensaio clínico fase II, BoehringerIngelheim: composto BIBN4096BS olcegepam. • Mostrou efeito dose dependente. • Infusão EV lenta. • Não foi para frente por não ser disponível VO. • Outras companhias farmacêuticas estão pesquisando antagonistas do receptor CGRP por via oral e pelo menos um composto já se mostrou efetivo na fase II e agora está em fase III.
Modelos humanos de migrânea • Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). • Detectado em nervos perivasculares do cérebro e da dura-máter e seus receptores nos músculos lisos dos vasos. • Um vasodilatador potente, com maior atividade no crânio que nas artérias abdominais, onde não induz relaxamento. • Estudos humanos demonstraram um aumento no CGRP na veia jugular externa, durante ataques migranosos (não confirmado em outro estudo). • Infusão de CGRP em migranosos desencadeou cefaléia migranosa em 8 de 10 indivíduos (critérios completos em 3).
Identificação de alvos na migrânea • Experimentos animais são importantes em demonstrar a presença de moléculas sinalizadoras, receptores, canais iônicos ou enzimas nos tecidos relevantes. Também é útil em saber se há dilatação dos vasos cranianos. • Até agora todos os agentes provocadores de migrânea tinham propriedade vasodilatadoras. • Otimamente, a validação de um alvo deve ser feita em experimentos humanos. Isto é possível com todas as substâncias naturais e com entidades químicas que passaram por estudos toxicológicos.
Identificação de alvos na migrânea • Os autores validaram e usaram extensivamente um modelo de provocação de migrânea em humanos em voluntários normais e em migranosos. • A experiência atual é que os voluntários normais devem ser testados primeiro. • Somente substâncias que causam cefaléia considerável nos voluntários saudáveis têm potencial para induzir migrânea nos migranosos.
Identificação de alvos na migrânea • O modelo foi usado para validar o inibidor de NOS e o antagonista do CGRP. • Sugeriu-se que a inibição da adelinil cíclica monofosfato e da gualinil cíclica monofosfato pode ser efetiva. • O antagonismo da adenosina e do VIP parece ser um princípio menos provável. • Se o estudo humano não for possível, deve-se utilizar modelos animais. • São importantes para estudar substâncias ou mecanismos já conhecidos por induzir migrânea, para o melhor entendimento do seu mecanismo de ação.
Conclusões • Existem mais alvos terapêuticos novos e interessantes na migrânea que na maioria das doenças do SNC. • Isto se deve ao extenso uso da experimentação humana. • Se uma substância de ocorrência natural é capaz de desencadear migrânea, então é provável, embora não seja certo, que o bloqueio do seu efeito seja efetivo no tratamento de um ataque agudo. • Os autores sugerem a condução do desenvolvimento de drogas para a migrânea exclusivamente baseado em evidências experimentais humanas e no conhecimento do local e da função dos receptores/íons, canais/enzimas relevantes.
