Benitz, W.E. W E Benitz 1

1. Tratamento da persistência do canal arterial (PCA) em neonatos pré-termo: é hora de aceitar a hipótese nula?(Treatment of persistent patent ductus arteriosus in preterm infants: time to accept the null hypothesis?) Benitz, W.E. W E Benitz1 1Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA Correspondence: Dr WE Benitz, Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, 750 Welch Road, Suite 315, Palo Alto, CA 94304-1510, USA. E-mail: benitzwe@stanford.edu Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA Journal of Perinatology 2010;30: 241-252 Apresentação:Humberto Fonseca Lívia Freitas Márcia Machado Marina de Almeida Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 7/7/2010

2. Ddos Humberto, Lívia, Marina e Márcia

3. RESUMO • PCA em RN pré-termo • CONDUTAS • Medicamentosas • Cirúrgicas • INDICAÇÕES • CONTRA-INDICAÇÕES • PROFILAXIA

4. HISTÓRICO • PCA em RN pré-termo com Doença da membrana hialina (DMH) • Burnard – 1959 • Doença broncopulmonar, ventilação prolongada, mortalidade, agravamento da doença pulmonar • PCA em RN pré-termo • hemorragia pulmonar grave, enterocolite necrosante, insuficiência renal, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular, paralisia cerebral, morte

5. HISTÓRICO • Fechamento ductal tardio • Consequências hemodinâmicas e pulmonares • Kitterman • Pouca DMH ou nenhuma doença pulmonar • a ligadura  rápida melhora cardiorrespiratória • quase todos sobrevivem • PCA coexiste com DMH grave • ligadura  melhora lenta • mortalidade é relativamente alta • doença pulmonar progressiva • outras complicações da prematuridade

6. APRECIAÇÃO DE ESTUDOS RANDOMIZADOS INDIVIDUAIS 4.000 pacientes 1.500 gestão clínica do PCA em RN prematuros 75 ensaios clínicos randomizados controlados de fechamento do PCA em prematuros 26 ensaios excluídos Os outros 49 ensaios (4.728 indivíduos) potencialmente informativos documentaram a redução da patência ductal após o tratamento

7. Ligação Cirúrgica • Poucos estudos sugerem que o tratamento do PCA associa-se a desfechos adversos: • -a ligação cirúrgica em comparação com o tratamento farmacológico associou-se com mais deficiente desenvolvimento neurossenorial, mais DBP (displasia broncopulmonar) e mais ROP (retinopatia da prematuridade) • -Clyman e cl relataram maior probabilidade de requerer O2 com 36 semanas de Idade gestacional pós –concepção (IGpc). • Chorne et al relataram mais DBP com a ligação cirúrgica do PCA em relação com o uso de 3 doses de indometacina, persistente PCA após indometacina profilática ou PCA sintomático. • Mais indometacina não é melhor: indometacina precoce é pior do que indometacina tardia (Gersony WM) e a ligação cirúrgica é pior do que tanto o tratamento farmacológico (Gersony, Kabra, Chorne) como o não tratamento.

8. ENSAIOS DE INDOMETACINA PROFILÁTICA • Em um ensaio randomizado e controlado de indometacina profilática precoce, crianças tratadas com indometacina necessitaram significativamente mais de oxigênio, apresentaram maior gradiente alvéolo-arterial, e precisaram de mais doses de surfactante (Yaseen H et al)

9. ENSAIOS DE INDOMETACINA PROFILÁTICA • No ensaio de indometacina profilática em pré-termos conduzido por Schmidt, os recém-nascidos que receberam indometacina profilática necessitaram de mais oxigênio nos dias 3 a 7 dias (Schmidt B et al )(Figura 1a). 

10. ENSAIOS DE INDOMETACINA PROFILÁTICA • Em um terceiro ensaio com o uso precoce de indometacina, terceiro ensaio,(dia 3 vs dia 7) em recém-nascidos <28 semanas gestação foi associado com maior requerimento de oxigênio (Figura 1b) e maior pressão média das vias aéreas (Figura 1c). 9Van Overmeire B et al) Assim, o fechamento do canal arterial precoce associa-se com maior suporte respiratório no período imediato pós-tratamento.

11. ENSAIOS DE INDOMETACINA PROFILÁTICA Fig.1

12. RESULTADOS PARTIR DE ESTUDOS RANDOMIZADOS CONTROLADOS • Dados de ensaios clínicos randomizados controlados foram agrupados • Estimativas pontuais e intervalos de confiança (IC) para os Odds Ratio (OR) • método de Mantel e Haenszel • Tratamentos são eficazes  o objetivo primário fechamento do PCA: (OR: 0,23, IC 95%: 0,20-0,26) . Pouco provável - benefício evidente devido a:

13. RESULTADOS PARTIR DE ESTUDOS RANDOMIZADOS CONTROLADOS • FALHA NA MELHORA DOS DESFECHOS: morte, morte ou displasia broncopulmonar, O2 com 28 dias e 36 semanas pós-concepção, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, retinopatia da prematuridade, atraso no desenvolvimento, paralisia cerebral e deficiência neurossensorial. O intervalo de confiança para a estimativa destes efeitos é muito estreito e assim, é improvável que um benefício não detectado torne-se evidente aumentando o número de recém-nascidos em ensaios clinicas semelhante.

15. NSI: deficiência neurossensorial; WPPSI:Escala de inteligência pré-escolar

16. SIP: perfuração intestinal espontânea

17. Indometacina e Hemorragia intraventricular (HIV) • Com o uso da indometacina profilática, houve redução da HIV (Figura 2ª e 2 b), mas o seguimento poucas diferenças neurocomportamentais, sem melhores nas taxas de morte, deficiência neurossensorial ou ambos. • No entanto, o tratamento do PCA com indometacina associa-se com maior incidência de HIV (Figura 2-c ) • Os presentes dados não dão suporte que a PREVENÇÃO ou TRATAMENTO do PCA melhora o prognostico neurocomportamental.

18. Hemorragia intraventricular e Indometacina (profilaxia/tratamento) Fig.2

19. Efeitos do fechamento do canal arterial na função pulmonar • Na era pós-surfactante, 23 ensaios, englobando 2002 RN falhou em demonstrar a redução do uso de oxigênio e ventilação, havendo descrição de prolongamento da ventilação no grupo tratado (Vincer M et al)

20. Efeitos do fechamento do canal arterial na função pulmonar • Cassady et al relataram prolongamento da ventilação, maior tempo de suplementação de oxigênio e hospitalização nos RN submetidos a ligação do canal arterial versus os não tratados.

21. Efeitos do fechamento do canal arterial na função pulmonar • Apesar de não haver significância estatística nesta diferenças, os RN tratados cirurgicamente requereram ventilação por mais de 45 dias. Segundo o estudo de Clyman et al mais RN tratados necessitaram de oxigênio além das 36 semanas pós-concepção. Portanto, o fechamento do canal arterial pérvio não diminui a duração do suporte respiratório nos recém-nascidos prematuros.

22. EFEITOS DO FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL NA FUNÇÃO PULMONAR • Pouco suporte à hipótese de que o tratamento melhore a síndrome da angústia respiratória • Apenas 5 de 113 estudos mostraram menor duração no suporte ventilatório Estudos que demonstram eficácia da Indometacina são antigos (pré-surfactante).

23. HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO • Primeiros estudos, na década de 60, indicaram que, na grande maioria dos casos, havia um fechamento espontâneo (FE) do canal arterial em recém-nascidos prematuros • Surgimento de técnicas de ligadura cirúrgicas e indometacina no final da década de 70  conduta ativa na gestão do PCA persistente  pouca informação sobre a história natural do fechamento em prematuros de extremo baixo peso os tornaram os candidatos mais prováveis para os tratamentos disponíveis durante as três décadas seguintes.

24. HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO • Van Overmeire et al(2001) • <32 semanas: 44% de fechamento espontâneo entre os dias 3 e 7 • Koch et al (2006) • Observou 122 crianças <1000g: 25 FE em 3 dias, 42 FE em até 8 dias • Dani et al (2008) • Observou 34 crianças com IG entre 23 a 27 semanas: 24% de FE

25. ENSAIOS DE INDOMETACINA PROFILÁTICA • Apesar de não haver significância estatística nesta diferenças, os RN tratados cirurgicamente requereram ventilação por mais de 45 dias. Segundo o estudo de Clyman et al mais RN tratados necessitaram de oxigênio além das 36 semanas pós-concepção. Portanto, o fechamento do canal arterial pérvio não diminui a duração do suporte respiratório nos recém-nascidos prematuros.

26. HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO • Nemerofsky et al (2008) • ≤1000g: 31%de fechamento espontâneo até o 7º dia de nascimento • >1000g: 67% de fechamento espontâneo até o 7º dia de nascimento • Observou as crianças por um tempo mais prolongado, sem intervir: • RN <1000g: 47% fechamento espontâneo • idade média de 56 dias • RN >1000g: 97% fechamento espontâneo • idade média de 7 dias;

27. HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO • Herrman et al (2009) • fechamento espontâneo do PCA em 100% das 32 crianças de muito baixo peso (<1.500g) que não foram tratadas • 63 crianças tratadas (7 ligaduras primárias, 56 com Indometacina) • o canal fechou após o tratamento primário em 38 (60%) • ligadura foi realizada após a indometacina em 15 • 10 receberam alta com PCA. • 3 crianças tinham PCA persistente aos 12 meses ou mais de idade.

28. HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO • Embora esses dados observacionais não provem que o tratamento para PCA nunca é necessário, eles indicam que a maioria das crianças com PCA persistente após o terceiro dia de vida – particularmente aqueles com peso de nascimento > 1000g – podem esperar para fazer o tratamento adequado. • Em 21 crianças que receberam alta com o canal patente, não houve nenhuma morbidade ou morte relacionada com o PCA após 18 meses.

29. Conclusões • Mesmo com 49 ensaios envolvendo 5.000 crianças em 50 anos, não há evidência de que o tratamento da persistência do canal arterial seja benéfico aos neonatos • Há evidências de que o tratamento tardio de menor número de pacientes produz melhores resultados • Os dados existentes são insuficientes para rejeitar da hipótese nula.

30. Conclusões • É hora de aceitar a hipótese nula: tratamentos que fecham o canal arterial patente não melhoram resultados no longo prazo • Deve-se suspender as rotinas de fechamento precoce do ducto em neonato pré-termo, e devem ser realizados novos ensaios em razão do ceticismo decorrente da proposta de alteração da conduta

31. Conclusões • Proposta inicial de alteração de conduta (Nemerofsky): não tratar neonatos com mais de 1000g e adiar o tratamento até a segunda semana de vida nos demais. Há evidências de que isso reduzirá os potenciais efeitos adversos do tratamento, sem aumentar o risco de resultados adversos de longo prazo

32. Conclusões • Supostas consequências da persistência do canal arterial – síndrome do desconforto respiratório, displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular e morte – podem estar ligados à prematuridade ou outro antecedente comum (infecção ou inflamação)

33. Conclusões O fato de alguns neonatos melhorarem mais rapidamente após a intervenção deve estimular constante desenvolvimento e avaliação de medidas objetivas das consequências hemodinâmicas da patência do canal arterial, a fim de identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos.

34. Conclusões • Essas conclusões não autorizam ignorar as consequências hemodinâmicas do shunt esquerda-direita. As sequelas da hipoperfusão (isquemia renal, infarto intestinal, leucomalácia periventricular), a congestão e o edema pulmunar devem ser evitados.

35. Conclusões • Em crianças com shunt esquerda-direita associado a malformações cardíacas, podem ser adotadas estratégicas como: • restrição hídrica e diuréticos na ICC • uso mínimo de oxigênio inalatório • hipercapnia permissiva • evitar corrigir a alcalose metabólica, para minimizar a vasodilatação pulmonar

36. Conclusões • Em crianças com shunt esquerda-direita associado a malformações cardíacas podem ser adotadas estratégias como: • uso de CPAP para reduzir o fluxo sanguíneo pulmonar e aumentar a perfusão sistêmica • transfusão para aumentar a relação entre resistência vascular sistêmica e pulmonar e reduzir tanto o fluxo sistêmico quanto o pulmonar

37. Conclusões As conclusões podem ser corroboradas por um novo estudo, que deve envolver neonatos com <1000g com patência do canal arterial após os 3 dias de vida, pois esse grupo envolve a menor proporção de neonatos para os quais é esperado o fechamento espontâneo do canal. A terapia de fechamento deve ser comparada com a alternativa de não intervir para a aceleração do fechamento do canal, mas manter as estratégias de manejo da hipoperfusão sistêmica e da congestão pulmonar citadas

38. Ddos Humberto, Lívia, Marina e Márcia e Dr. Paulo R. Margotto

39. Abstract Medical and surgical interventions are widely used to close a persistently patent ductus arteriosus in preterm infants. Objective evidence to support these practices is lacking, causing some to question their usage. Emerging evidence suggests that treatments that close the patent ductus may be detrimental. This review examines the history of and evidence underlying these treatments. Neither individual trials, pooled data from groups of randomized-controlled trials, nor critical examination of the immediate consequences of treatment provide evidence that medical or surgical closure of the ductus is beneficial in preterm infants. These conclusions are supported by sufficient evidence. Neither continued routine use of these treatments nor additional clinical trials using similar designs seems to be justified. A definitive trial, comparing current standard management with novel strategies not primarily intended to achieve ductal closure, may be necessary to resolve doubts regarding the quality or conduct of prior studies. • Keywords: patent ductus arteriosus; ligation; indomethacin; ibuprofen; preterm infant; clinical practice

40. Resumo: • Intervenções médicas ou cirúrgicas são amplamente utilizados para fechar o canal arterial persistentemente pérvio em prematuros. No entanto, estão faltando evidências que dão suporte a esta prática, provas objetivas de apoio a esta prática. Evidências emergentes sugerem que os tratamentos para fechar o canal arterial podem ser prejudiciais. Esta revisão examina a história e provas que fundamentam estes tratamentos. Nem ensaios individuais, dados agrupados de grupos de ensaios clínicos randomizados controlados, nem uma análise crítica das imediatas conseqüências do tratamento fornecem evidências de que o fechamento médico ou cirúrgico do canal arterial é benéfico em prematuros. Estas conclusões são apoiadas por provas suficientes. Nem o uso continuado de rotina de tratamentos adicionais, nem ensaios clínicos com modelos semelhantes parece ser justificado. Pode ser necessário um ensaio definitivo, comparando com o tratamento padrão usado com novas estratégias não primariamente intencionadas para o fechamento do canal arterial, para resolver dúvidas a respeito da qualidade ou conduta de estudos prévios.

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