TRANSPLANTASYON IMM NOLOJISI

1. TRANSPLANTASYON IMM�NOLOJISI Prof.Tbp.Kd.Alb.Ali SENG�L

2. TARIH�E M� 200: �in�de Kalp nakilleri denemeleri M� 600: otolog deri transplantasyonlari (Hindu cerrah Sushruta- y�z plastik cerrahisi) Modern transplantasyon d�nemi ise 18. Y�zyilin sonlarinda deneysel cerrahinin babasi olarak da bilinen Hunter tarafindan baslatilmis olarak kabul edilmektedir. Carrel 1912�de vask�ler anastomoz teknigi ile nobel �d�l� almis ve teknik olarak basarili nakillerin yolunu a�mistir.

3. TARIH�E (2) Daha sonra biyolojik �zelliklerden imm�n sistem �zerine yogunlasilmis ve ger�ek basari ancak imm�nolojik gelismelerden sonra m�mk�n olabilmistir. Ilk kan transf�zyonlari 17. yy�da hayvanlar ve insanlar arasinda denenmis ve alinan korkun� sonu�lar nedeniyle bu konu 150 yil boyunca bir daha g�ndeme gelememistir. 1900 yilinda Landsteiner ve Miller insanlari kanlarindaki aglutininlere g�re gruplandirarak transf�zyonlari tekrar g�ndeme getirirken, doku tiplendirmesinin de yolunu a�mislardir.

4. TARIH�E (3) 1923�de Williamson homolog ve otolog graftlemeyi kiyaslayarak doku tiplendirmesi i�in �alismalarin baslamasina sebep olmustur. 1930�larda molek�ler genetik�i George Snell farelerde histokompatibilite lokusu olan H-2 lokusunu kesfetmistir. 1937�de Gorer insanlarda ilk histokompatibilite antijenini tanimlamis ve self-nonself ayrimini izah etmistir.

5. TARIH�E (4) 1943�de Medawar tavsanlarda deri grefti �alismalari yapmis ve otograft-homograft ayriminda akraba olanlarla olmayanlarin farkliligini ortaya koymustur. II. D�nya savasinda yanikli haslarin tedavisinde plastik cerrah Gibson ile isbirligi yaparak imm�n yanitin 3 temel �zelligini (tanima, yikim ve hafiza) tanimlamistir. 1952�de Dausset multiple kan transf�zyonu yapilanlarda l�koaglutininler olustugunu g�zlemleyerek insanlarda HLA lokuslarinin kesfine giden yolu a�mistir. 1964�de Terasaki ve arkadaslari sitotoksik antikorlari kullanarak mikrolenfositotoksisite y�ntemi ile antijenlerin serolojik olarak tanimlanmasini saglamislardir

6. TARIH�E (5) imm�nosupresyon 1950�lerde John Loutit tarafindan total v�cut radyasyonu (TBI) ile farelerde denenmis, 1958�de Murray (Boston) ve Hamburger (Paris) tarafindan ayri ayri insanlara uygulanmistir. 1960�larda AZT gelistirilmis ve transplantasyonda kullanilmis. Ardindan Starzl AZT ile kortikosteroidi kombine ederek basarinin artmasini saglamistir. 1960 ve 1970�lerden itibaren poliklonal antikor teknolojisi, siklosporinin kesfi, 1980�lerde monoklonal antikor teknolojisinin kesfi ile bu konudaki gelismeler hiz kazanmis, daha modern imm�nosupressif ajanlarin kesfi ile neredeyse doku uyumuna bakilmaksizin transplantasyonlar yapilmaya baslamistir.

7. TANIMLAR Transplantasyon: Don�r / verici : Recipient / alici: Ortotopik transplantasyon Heterotopik transplantasyon. Rejeksiyon / red Birincil rejeksiyon ikincil rejeksiyon (Hafiza).

9. TANIMLAR (2) Otolog greft / otogreft Oto transplantasyon / otolog transplantasyon Isogreft / syngeneik greft / syngreft Allogeneik greft / allogreft Xenogeneik greft / xenogreft Alloantijen Xenoantijen alloreaktif antikor xenoreaktif antikor

10. ALLOGENEIK TANIMANIN MOLEK�LER TEMELI Haplotip identik, inbred farelerde yapilan h�cre ve doku nakillerinde rejeksiyon olusmamaktadir. Farkli inbred fareler arasinda yapilan transplantasyonlarda hemen daima rejeksiyon olusmaktadir. Farkli iki inbred fareden olan F1 d�l�nde, anne ve babadan alinan greftlerde rejeksiyon olusmamaktadir. Farkli iki inbred fareden olan F1 d�l�nden alinan greft, anne ve babaya transplante edildiginde rejeksiyon olusmaktadir.

12. MHC / HLA MHC proteinleri bilinen en polimorfik proteinlerdir Ko-dominant olarak ekspresse edilmektedir. Normalde self MHC molek�llerine bagli yabanci antijenleri spesifik olarak taniyabilen TCR�ler yabanci MHC molek�llerini bunlara bagli yabanci antijenler olmaksizin taniyabilmektedir. Yabanci bir MHC molek�l�n� taniyabilen T lenfositleri o bireyin toplam T h�cre repertuarinin %2�si kadardir.

14. Min�r doku uygunluk antijenleri MHC molek�lleri disindaki polimorfik alloantijenler daha zayif ve daha yavas bir rejeksiyon reaksiyonu olustururlar. Bunlara Min�r doku uygunluk antijenleri (minor histocompatibility antigens) adi verilmektedir. Bir�ok min�r doku uygunluk antijeni self veya greft MHC molek�lleri tarafindan islenip T h�crelerine sunulabilen protein yapisindaki molek�llerdir. MHC molek�llerinden farkli olarak bu min�r antijenlerin taninabilmesi i�in islenip MHC molek�lleri tarafindan sunulmalari gereklidir.

15. ALLOGENEIK TANIMANIN H�CRESEL TEMELI Rejeksiyon reaksiyonu, transplante edilen dokularin hem CD4+ ve hem de CD8+ h�creler tarafindan taninmasi sonucunda gelisir. Degisik T h�cre pop�lasyonlarinin alloantijenleri tanimalarini anlamak i�in mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) g�zel bir model olarak kullanilmaktadir.

16. MLR ile su sonu�lara ulasilabilir: Eger h�crelerin MHC-sinif I antijenleri arasinda farklilik yoksa CD8+ CTL olusmayacaktir. Uyarici h�crenin MHC-Sinif-I antijenlerine karsi antikorlar kullanilirsa, h�cre lizis�den korunacaktir. Eger uyarici ve uyarilan h�creler arasinda MHC Sinif-II antijen farkliligi varsa alloreaktif CD4+ T h�creleri uyarilacak ve prolifere olarak sitokin �retecektir. Uyarici h�cre ile ayni MHC sinif-II antijenlere sahip ���nc� grup h�cre k�lt�re eklenirse alloreaktif CD4+ T h�creleri tekrar uyarilacaktir (Ikincil MLR). Uyarici h�crenin MHC sinif�II antijenlerine karsi antikor kullanilirsa, bu antikorlar ikincil MLR�nu �nleyecektir.

17. ALLOGRAFT REJEKSIYONUNDA EFFEKT�R MEKANIZMALAR Alloreaktif CD4+ T h�creleri, makrofajlari da uyararak ge� tip asiri duyarlilik yaniti olusturarak greft hasarina yol a�abilir. Alloreaktif CD8+ T h�creleri, greft endotel ve parenkimal h�crelerini direkt olarak lizis edebilir. Alloantikorlar kompleman sistemini uyararak grefti besleyen damarlari hasara ugratabilir.

24. Rejeksiyon Rejeksiyonun degisik formlarinin oldugu ve bunlarin her biri i�in farkli bulgu ve belirtilerden olusan tanimlar oldugu bilinmektedir. Ancak �ogu kez bunlari biri birinden kesin olarak ayirt edecek kriterler bulunamaz. Ger�ekte ayni greftte akut ve kronik rejeksiyon siklikla birliktelik g�sterir. Siniflandirmada, transplantasyonu takibeden s�renin uzunlugundan �ok, major siniflandirma kriteri olarak histolojik degisikliklere dikkat etmek gereklidir.

26. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : Greft damarlarinda hizli trombotik okl�zyon ile karakterize bir tablodur. Anastomozu takiben dakikalar i�erisinde baslar. �zellikle IgM tipi antikorlarin endotele baglanarak komplemani aktive etmesi s�z konusudur. Endotelden Von Willebrand fakt�r sekrete edilir. Kompleman aktivasyonu da endotel h�cre hasarina yol a�arak koag�lasyonu baslatir. Subendotelyal bazal membran proteinlerinin de trombositleri aktive etmesi sonucunda tromboz ve vask�ler okl�zyon olusarak, organda kalici iskemik hasar meydana gelir.

27. Hiperakut rejeksiyon (HAR) : (2) IgM t�r� allo antikorlar: Bu t�r antikorlara en iyi �rnek ABO kan grubu antikorlaridir. Normal barsak florasinda bulunan bazi bakterilerin karbonhidrat antijenlerine karsi gelistigi d�s�n�len dogal antikorlar. Dogal Xenoantikorlar. IgG izotipinde alloantikorlar: Eski transplantasyonlar veya multiple gebelik durumlarinda olusurlar. Bu antikorlar Lenfosit Cross Match (LCM) ile ortaya �ikarilabilir.

28. AKUT REJEKSIYON Transplantasyondan sonra 1 hafta ile 4 ay arasinda ortaya �ikar ve ilk yildan sonra da ataklar g�r�lebilir. a) Akut Sivisal Rejeksiyon : Akut sivisal rejeksiyon, greft kan damarlarindaki bazi h�crelerde nekroz ile karakterize bir durumdur. Histolojik olarak hiperakut rejeksiyondaki trombotik okl�zyondan �ok bir vask�lit s�zkonusudur. Akut sivisal rejeksiyondan endotelyal h�cre antijenlerine karsi gelismis IgG izotipinde alloantikorlar sorumludurlar. Bu antikorlar kompleman aktivasyonuna da yol a�arak etkili olurlar. Bu olaya lenfositlerin de katilmasi nedeniyle alternatif bir sekilde �akut, vask�ler rejeksiyon� olarak da isimlendirilmektedir.

29. b) Akut H�cresel Rejeksiyon : Bu tip rejeksiyon parenkimal h�crelerde nekroz ile karakterize ve genellikle lenfosit ve makrofaj infiltrasyonu ile birliktedir. Bu infiltrasyondaki l�kositler greft parenkim h�crelerinin lizis�inden sorumludurlar. Akut h�cresel rejeksiyondan bir�ok farkli effekt�r mekanizma sorumlu tutulabilir: CTL�e bagli lizis, Aktive makrofajlara bagli lizis (ge� tip asiri duyarlilik reaksiyonunda oldugu gibi), Dogal �ld�r�c� (NK: Natural killer) h�cre lizisi.

30. KRONIK REJEKSIYON : Normal organ yapisinin kayboldugu, fibrozis ile karakterize bir durumdur. Patogenezi akut rejeksiyona oranla daha az anlasilmistir. Fibrozis, akut rejeksiyondaki h�cre nekrozunun iyilesme s�recinde gelisiyor olabilir. Kronik ge� tip asiri duyarlilik reaksiyonunda oldugu gibi aktive makrofajlarin, trombosit kaynakli b�y�me fakt�r� gibi mezansimal h�cre b�y�me fakt�r� salgilamasi ile ya da kan damarlarindaki hasarlara bagli olarak ortaya �ikan kronik iskemiye bir yanit seklinde gelismesi ihtimali de vardir.

31. KRONIK REJEKSIYON (2) Kronik rejeksiyonun bir baska formu, musk�ler arterlerde intimal d�z kas proliferasyonu ile karakterize olan formdur. Bu d�z kas proliferasyonu da ge� tip asiri duyarlilik reaksiyonunun bir sonucu olarak gelisebilmektedir. Greftteki damar duvarlarinda bulunan alloatijenlerle uyarilan lenfositlerin makrofajlari uyararak, d�z kas h�cresi b�y�me fakt�r� salgilanmasina yol a�tiklari d�s�n�lmektedir Bu form �zellikle renal ve kardiyak transplantasyonlarda g�r�lm�st�r. Bu sekilde gelisen bir arterioskleroz ge� tip greft kayiplarindaki en �nemli sebeplerden biridir. Bir�ok olguda arteriel hasardan �nce herhangi bir histolojik bulgu tespit edilmemistir.

32. ALLOGRAFT REJEKSIYONDAN KORUNMA VE TEDAVI: Imm�n sistemi tam olarak fonksiyonel bir aliciya aktarilan bir allograft eninde sonunda mutlaka rejeksiyonun bir sekli ile karsilasacaktir23,24. Rejeksiyondan korunmak ya da rejeksiyonu geciktirmek i�in gerek klinik �alismalarda, gerekse deneysel modellerde iki y�ntem gelistirilmeye �alisilmistir: Greftin imm�nojenitesini azaltmak Alicinin imm�n sistemini baskilamak

33. Dokularin imm�nojenitesi Kemik iligi Deri Gastrointestinal kanal Langerhans adaciklari Kalp B�brek Karaciger

34. Greftin imm�nojenitesini azaltmak: Insanlardaki transplantasyonlarda graft imm�nojenitesini azaltmak i�in takip edilen ana strateji, don�r ve alici arasindaki alloantijenik farkliliklari minimalize edecek bir se�im uygulamaktir. HAR�dan korunmak i�in don�r ve alicinin ABO kan grubu antijenlerinin daima uyumlu olmasina dikkat edilmektedir. MHC molek�llerinin allelik farkliliklarinin hem sinif-I ve hem de sinif-II lokuslari bakimindan m�mk�n oldugu kadar az olmasina ya da tamamen uygun olmasina dikkat edilmekte, bu ama�la don�r ve alicinin HLA antijenlerini belirleyen test y�ntemleri, molek�ler d�zeyde analiz y�ntemleri ile gelistirilmektedir.

35. Greftin imm�nojenitesini azaltmak (2) Kan grubu ve HLA tiplemeleri yaninda mevcut bir imm�nizasyon varsa bunun tespiti de �ok �nemlidir. Bu ama�la h�cresel imm�nizasyonun arastirilmasi i�in mikst lenfosit reaksiyonu (MLR) testi yapilmaktadir. Sivisal bir imm�nizasyon i�in ise dolasan antikorlarin varliginin arastirilmasi �nemlidir. Lenfosit Cross Match (LCM) Panel reaktif Ab (PRA)

36. Alicinin imm�n sistemini baskilamak: Greft dokularina karsi reaktif antikorlarin varliklarini belirlemek ve plazmaferez gibi y�ntemlerle bu antikorlari azaltmak. Transplantasyondan �nce alloantijenler vererek allografta tolerans olusturmak: Imm�nosupressif tedavilerle T h�crelerini baskilamak veya lizise ugratmak:

37. IMM�NOSUPRESYON Kortikosteroidler, Metabolik toksinler (azathioprine, cyclophosphamide v.b.), lenfoid dokularin irradiasyonu, spesifik imm�nosupressif ila�lar (Cyclosporine, FK506 v.b.), T h�cre y�zey molek�llerine spesifik antikorlar kullanilmaktadir.

40. Graft Versus Host Hastaligi (GVHD) Imm�nosupressif alicida yerlesme firsati bulan don�r kaynakli lenfositlerin alici dokularina karsi reaksiyon vermesiyle ortaya �ikar. Imm�nosupressif kisilere iatrojenik olarak verilmis imm�nopotent h�crelerle de ortaya �ikabilir. (Kan transf�zyonu, solid organ transplantasyonlari v.b.) Allogenik kemik iligi transplantasyonunun �n�ndeki en b�y�k engeldir.

41. GVHD Deri, Gastro-intestinal sistem, karaciger, akciger baslica hedef organlardir. Akut reaksiyonlar post-transplant 7-80 g�nlerde, Kronik formlar ise 3. Aydan sonra ortaya �ikar. Solid organ transplantasyonlari sonrasinda olusan GVHD�da transplante organ self kabul edildiginden o organa karsi reaksiyon olusmaz. Ortaya �ikan patolojilerin GVHD�na ait olup olmadigini destekleyecek en �nemli bulgu periferik kanda kimerizm arastirarak elde edilebilir. Bunun yaninda daha invaziv bir y�ntem olan Biyopsi de �ok degerli bilgiler verebilir.