STEATOSE ET STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE: PHYSIOPATHOLOGIE ET PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES

1. STEATOSE ET STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE:PHYSIOPATHOLOGIE ET PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES

2. SOMMAIRE • I - RAPPELS • A - Syndrome métabolique • B - Métabolisme des graisses • C - Insulinorésistance • II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE • III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE • A - Mécanismes de la stéatohépatite • B - Peroxydation lipidique • C - TNF Alpha: synthèse et rôle • D - Stress oxydatif • E - Rôle du fer intrahépatique • IV - THERAPEUTIQUE • A - RHD: alimentation et activité physique • B - Chirurgie bariatrique • C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates • V - CONCLUSION • VI - BIBLIOGRAPHIE

3. SOMMAIRE • I - RAPPELS • A - Syndrome métabolique • B - Métabolisme des graisses • C - Insulinorésistance • II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE • III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE • A - Mécanismes de la stéatohépatite • B - Peroxydation lipidique • C - TNF Alpha: synthèse et rôle • D - Stress oxydatif • E - Rôle du fer intrahépatique • IV - THERAPEUTIQUE • A - RHD: alimentation et activité physique • B - Chirurgie bariatrique • C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates • V - CONCLUSION • VI - BIBLIOGRAPHIE

4. SYNDROME METABOLIQUE

5. Faculté de médecine de Rennes

6. CONSEQUENCES DE L’INSULINORESISTANCE Actions physiologiques de l’insuline Insulinorésistance hyperinsulinémie Insuline Résistance à l’insuline Diminution de la clairance des TG Diminution captation et utilisation du glucose • Augmentation de la lipolyse • Diminution de la captation et utilisation de glucose Augmentation de la production de glucose Diminution de la synthèse VLDL Diminution de la lipolyse lipogenèse Augmentation de l’utilisation de glucose Diminution de la production de glucose glycogénogenèse glucose glucose

7. SOMMAIRE • I - RAPPELS • A - Syndrome métabolique • B - Métabolisme des graisses • C - Insulinorésistance • II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE • III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE • A - Mécanismes de la stéatohépatite • B - Peroxydation lipidique • C - TNF Alpha: synthèse et rôle • D - Stress oxydatif • E - Rôle du fer intrahépatique • IV - THERAPEUTIQUE • A - RHD: alimentation et activité physique • B - Chirurgie bariatrique • C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates • V - CONCLUSION • VI - BIBLIOGRAPHIE

8. INSULINORESISTANCE ET STEATOSE AG Augmentation de la lipolyse adipocytaire AG Défaut d’oxydation des AG Stéatose entretient insulinoresistance en diminuant la clairance hépatique de l’insuline AG AG AG AG TG VLDL AG Apo B TG AG Vacuoles graisseuses dans le cytoplasmes des hépatocytes AG AG Alimentation et obésité insuline glucose

9. SOMMAIRE • I - RAPPELS • A - Syndrome métabolique • B - Métabolisme des graisses • C - Insulinorésistance • II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE • III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE • A - Mécanismes de la stéatohépatite • B - Peroxydation lipidique • C - TNF Alpha: synthèse et rôle • D - Stress oxydatif • E - Rôle du fer intrahépatique • IV - THERAPEUTIQUE • A - RHD: alimentation et activité physique • B - Chirurgie bariatrique • C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates • V - CONCLUSION • VI - BIBLIOGRAPHIE

10. MECANISMES DE LA STEATOHEPATITE Cytokines pro inflammatoires TNF ALPHA Stéatose hépatique Peroxydation lipidique hépatocyte Stress oxydatif OH - Hépatocytes ballonisés avec corps de Mallory OH -

11. PEROXYDATION LIPIDIQUE PNN Cytokines pro inflammatoires (TNF Alpha) Inflammation

12. endotoxinémie TNF ALPHA glucose glucose leptine Cellules de Kupfer glucose insulinoresistance OH - OH -

13. ROLE DE TNF ALPHA FAS TNF R1 capsase Cytochrome C TNF ALPHA OH - OH - apoptose insulinoresistance

14. Cytokines pro inflammatoires Stress oxydatif OH - TNF ALPHA OH - Déplétion en antioxydants Fer hépatique

15. FER INTRA HEPATIQUE OH - OH - hépatocyte

16. SOMMAIRE • I - RAPPELS • A - Syndrome métabolique • B - Métabolisme des graisses • C - Insulinorésistance • II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE • III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE • A - Mécanismes de la stéatohépatite • B - Peroxydation lipidique • C - TNF Alpha: synthèse et rôle • D - Stress oxydatif • E - Rôle du fer intrahépatique • IV - THERAPEUTIQUE • A - RHD: alimentation et activité physique • B - Chirurgie bariatrique • C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates • V - CONCLUSION • VI - BIBLIOGRAPHIE

17. REDUCTION PONDERALE Perte de poids de 10% Restriction sévère stimule lipolyse!

18. ACTIVITE PHYSIQUE GLUT 4 insuline Captation du glucose lipogénèse Diminution de la lipolyse Utilisation du glucose

19. CHIRURGIE BARIATRIQUE IMC > 40 IMC >35 + comorbidités Anneau gastrique By pass Sleeve gastrectomie

20. METFORMINE Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition ; mars 2012 ; dossier thématique ; Benoît Viollet, Marc Foretz, Fabrizio Andreelli

21. ORLISTAT Inhibe lipases gastrique et pancreatique Bloque absorption de 30% TG alimentaires Equilibre glycémique Diarrhées aqueuses Equilibre lipidique

22. ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE hépatocyte OH - OH - apoptose Diminution endotoxinémie OH - OH - TNF ALPHA apoptose

23. ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE Hépatocyte stéatosique hydroperoxyde OH - OH -

24. GLITAZONE: AGONISTE PPAR - Insuffisance cardiaque - Prolifération adopocytaire augmente risque CV chez les patients diabétiques AMPK P Agoniste PPAR GAMMA TNF ALPHA

25. FIBRATES: AGONISTE PPAR Agoniste PPAR ALPHA

26. CONCLUSION • La stéatose hépatique est fréquente et bénigne • La stéatohépatite, est, à tord, considérée comme bénigne mais conduit à la cirrhose et au CHC • Mécanisme principalement en lien avec l’insulinorésistance et rôle de la mitochondrie essentiel dans le développement de la NASH • Peu de thérapeutique efficace: traitement de l’insulinorésistance et du syndrome métabolique

27. BIBLIOGRAPHIE • Stéatohépatite non alcoolique, hépatogastro volume 9, numero 3, 199-207, mai – Juin 2002, mini revues, V. Ratziu • Métabolisme hépatique des aciges gras libre’s, Cohen JC et al. Science 2011; June 24; 332:15-19-1523 • Dixon JB et al. Non alcoholicfattyliverdisease: improvement in liverhistologicalanalysiswithweightloss; hepatology 2004; 39(6):1647-54 • Metformine reverses fattyliverdisease in obese, leptin-deficientmice; nat Med 2000; 6 (9): 998-1003 • Zelter Sagi S. et al; a double blindrandomized placebo controlled trial of orlistat of the treatment of non alcoholicfattyliverdisease. Clin gatroenterol 2006 4(5):639-44

28. BIBLIOGRAPHIE • Stéatohépatite non alcoolique; V.Ratziu et al; encyclopédie médicochirurgicale;10-369;2002 • La presse médicale; D.Larrey; 22 mars 2013 • Ann.Endocrinol; 2003; 64:471-491 • Gastroenterolclin.Biol 2007; 31:1127-1134 • Stéatopathies métaboliques, Maud Lemoine, Lawrence Serfaty, Press Med.2012; 41:169-189