Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale

1. Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale Michel Cucherat Faculté de médecine Laennec – Lyon http://sdrv.ms/WKwCNO

2. Pourquoi faire sa propre évaluation des résultats des essais ?

3. Pourquoi la lecture critique ? • Essai HOT • hypertension artérielle • recherche de la cible tensionnelle optimale • randomisation entre 3 cibles de PAD : <=90, <=85, <=80 mmHg • critère de jugement clinique : Ev cardiovasculaires

4. ABSTRACT Interpretation : Intensive lowering of blood pressure in patients with hypertension was associated with a low rate of cardiovascular events. The HOT Study shows the benefits of lowering the diastolic blood pressure down to 82·6 mm Hg

5. Résultat

7. Origine de la conclusion • Analyse d'association statistique entre la valeur obtenue et le risque • mise en évidence d'une valeur optimale (82.6 mmHg) = association et non pas causalité

8. Spin des conclusions • Survient sur la conclusion et la discussion • Ne pas lire conclusion et discussion • Utiliser le papier comme base informative pour vous faire votre propre opinion des résultats

9. Comment faire sa propre évaluation des résultats des essais thérapeutiques

10. Objectif de la démarche • Déterminer l’intérêt médical d’un traitement • Quel(s) bénéfice(s) apporte le traitement ? • Chez quels patients ? • Au prix de quel(s) risque(s) ? • À partir des faits prouvés • Dans le but de modifier ou non la pratique médicale

11. Deux évaluations • Quel degré de confiance peut on avoir dans les résultats ? • Les résultats sont-ils fiables ? • Quelle est la pertinence médicale des résultats obtenus ? • Les résultats représentent-ils une avancées médicales (ont-ils un sens médical)

12. Résultats des essais Degré de confiance Résultats démontrés Résultats suggérés Pertinence clinique Intérêt médical du traitement

13. Quel degré de confiance peut on avoir dans les résultats ?

14. Un résultat peut être faux en raison : • D’une erreur aléatoire (due au hasard) • D’un biais • Fait courir le risque de fausse découverte (résultat faux positif) • L’exactitude d’un résultat est impossible à établir • Car on ne connait pas la réalité • Il a été inventé des méthodes qui empêchent la survenue de ces résultats faux positifs • Outils statistiques • Contrôlent le risque de fausses découvertes dues au hasard • Principes méthodologiques • Empêchent la survenue de biais

15. Si l’essai a mis en œuvre ces outils • Faible risque de fausses découvertes • On aura donc confiance dans le résultat • Le résultat est démontré • ATTENTION: à juger résultat par résultat • Si l’essai n’utilise pas / ou mal ces outils • Risque de faux positif inconnu • On aura une faible confiance dans le résultat • Le résultat est seulement suggéré et non démontré

16. Contrôle satisfaisant du risque de faux positif dus au hasard • Résultat statistiquement significatif (p<0.05) • Pas de situation de multiplicité • Résultat obtenu sur le CJ principal (défini a priori) • Ou approche séquentielle hiérarchique (hiérarchie établie a priori) • Résultat non issu d’un sous groupe • Résultat non issu d’une analyse intermédiaire non protégée • Résultat non issu d’un processus de « pêche à la ligne »

17. N Engl J Med 2008;358:1663-71.

18. The significance level used in the pairwise comparisons between the groups receiving experimental treatment and the group receiving standard treatment was 0.017 on the basis of the Bonferroni correction for multiple comparisons, corresponding to an overall type I error rate of 0.05.

19. Multiplicité des critères de jugement - Exemple X X X X In women, however (Table 2), a positive effect on BMD was observed at several sites (mostly trabecular bone zones), namely the femoral neck and the Ward’s triangle in the 60–69 y group, and upper and total radius in the 70–79 y group.

20. Lancet 2005; 365: 176–86

21. Utilisation des sous groupes – recherche d’une interaction

23. Treatment A -

24. Lancet 2005; 365: 176–86

25. Critère principal • Conclusion que si le critère principal est significatif • Critères secondaires : explicatifs Trt A

26. Différence non significative • Impossible de conclure • Ne pas conclure à l’absence de différence • «L’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence» Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance

27. Validité méthodologique • Respect de la démarche hypothetico-déductive • Confirmatory study • Expérience entreprise spécialement pour tester une hypothèse formulée à priori • Résultat post hoc • Hypothèse formulée d'après les résultats • Vérifiée sur les mêmes données • Situation tautologique

30. Introduction

37. Contrôle satisfaisant du risque de faux positif dus de biais • (Prise en compte des facteurs de confusion) • Randomisation imprévisible • Double aveugle • Analyse en ITT avec remplacement des données manquantes

38. Biais • Biais • Le résultat observé peut provenir d’une autre cause que le traitement • la méthodologie empêche la survenue de biais • Essai biaisé • Il existe un défaut dans la méthodologie ou la réalisation • qui est susceptible d’entraîner une différence au niveau du critère de jugement, même en l’absence d’effet du traitement • Impossible de savoir si un essai est effectivement biaisé • déterminer si la méthode utilisée protège contre les biais

39. Exemple de biais patent Ev. cardiovasculaires Diabétique 15% 6% Traitement 10% Diabétique 45% La différence de fréquence des ev. cardiovasculaires peut provenir de la différence de pronostic et non pas de l’effet traitement Biais potentiel : il y a un défaut dans la méthodologie qui n’empêche pas de sélection les patients dans les groupes

40. Les différents biais • Un biais de sélection est évoqué • quand le résultat présenté peut provenir d’une différence dans le pronostic de base des patients • Biais de réalisation • différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients • Biais de mesure • différence dans l'évaluation du critère de jugement • Biais d'attrition • différence au niveau des "sorties" d‘analyse

41. Biais de sélection • Ce qui met à l’abris de ce biais : • randomisation • le processus de randomisation ne doit pas être prévisible par les investigateurs : randomisation centralisée • Comment évaluer l’absence de biais en fin d’essai • imprévisibilité de la rando • (comparabilité des groupes)

42. Danger des randomisations prévisibles • hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants • 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans • PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001

43. Treatment A Treatment B Treatment C

44. 0.5 0.6 0.4 0.7 1 0.8 0.9 1.2 1.4 1.6 2 1.8 Validation empirique des marqueurs de qualité Concealment of allocation (inadequate or unclear versus adequate) Schultz 1995 0.66 (0.59 - 0.73) Moher 1998 0.63 (0.45 - 0.88) 0.60 (0.31 - 1.15) Kjaergard 2000 // Jüni 2000 0.79 (0.70 - 0.89) Combined 0.70 (0.62 - 0.80) ROR Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46

45. Biais de suivi • Ce qui met à l’abris de ce biais : • le double aveugle • Comment évaluer l’absence de biais en fin d’essai: • Le double aveugle a-t-il été réellement respecté ? • Comparer dans les 2 groupes (et particulièrement si essai en ouvert) : violations de protocole, arrêts de traitements, traitements concomitants…

46. Biais d’évaluation Ce qui met à l’abris de ce biais : • le double aveugle • en cas de double aveugle impossible (essai ouvert) • évaluation à l’aveugle • choix de critères objectifs

47. Biais de mesure - mécanisme • Prophylaxie des TVP en chirurgie • Les HBPM sont considérés comme plus efficace que l'HNF • Subjectivement les TVP sont plus facilement suspectées devant des signes cliniques avec l'HNF • Recours à la phlébographie plus facile Sensibilité Incidence réelle Test positif HBPM 70% 10% 7% HNF 90% 10% 9%

48. Biais des études en ouvert • Recherche empirique de biais • Pour un domaine donné • comparaison des résultats des essais en ouvert au essai en double aveugle • calcul du rapport des odds ratio (ROR) Jüni P BMJ 2001;323:42-

49. Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46

50. Biais d’attrition • Situation potentiellement biaisée : • Tous les patients randomisés ne sont pas analysés. • Ce qui met à l’abris de ce biais : • L’analyse en intention de traiter avec remplacement des données manquantes • Comment évaluer l’absence de biais en fin d’essai • nb malades analysés / nb malades randomisés • robustesse du résultat vis à vis de l’hypothèse de biais maximum