UE5 – Essais précliniques et cliniques des médicaments ; Métiers du médicament La Pharmacovigilance des agences d’enreg

1. UE5 – Essais précliniques et cliniques des médicaments ; Métiers du médicamentLa Pharmacovigilancedes agences d’enregistrement Carmen KREFT-JAIS Département de la surveillance des risques, du bon usage et de l’information sur les médicaments Pharmacovigilance 3 avril 2007

2. IntroductionLa pharmacovigilance : Pourquoi ? • Quelle que soit la qualité des études ayant précédé la mise sur le marché d’un nouveau médicament, celles-ci ne permettent pas d’établir avec certitude sa sécurité d’emploi. • Au moment de la mise sur le marché, on a : • Résultats des études expérimentales chez l’animal • Des études cliniques portant sur un nombre limité de patients • Des études cliniques sur des périodes courtes dans le temps Il est probable que seuls les évènements indésirables les plus fréquents aient été identifiés lors des essais. • On connaît peu de choses sur la sécurité d’emploi du médicament dans les conditions « normales » d ’utilisation.

3. IntroductionLa pharmacovigilance : Pourquoi ? Après avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM), le médicament doit donc faire l’objet d’une surveillance permanente afin : • de déceler la survenue éventuelle d’effets indésirables, • de réévaluer le rapport bénéfice / risque du médicament permettant ainsi aux autorités sanitaires et aux laboratoires pharmaceutiques de prendre toutes les mesures nécessaires pour rendre son utilisation la plus sûre possible.

4. La pharmacovigilanceDéfinition (1/2) La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicament et produits à usage humain. (Art.R.5121-150 du Code de la Santé Publique)

5. La pharmacovigilanceDéfinition (2/2) La pharmacovigilance : Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments mis sur le marché, que ce risque soit potentiel ou avéré (Bonnes pratiques de PV) Elle comprend : • le signalement des effets indésirables et le recueil des informations les concernant ; • l’enregistrement, l’évaluation, l’exploitationde ces informations dans un but de PRÉVENTION ; • la réalisation d'études ou de travaux concernant la SECURITÉ D'EMPLOI des médicaments ; • La mise en place d’actions : modification(s) des informations destinées aux professionnels de santé et aux patients, suspension, retrait de l’AMM...

6. La pharmacovigilanceCaractéristiques du système • Centralisé pour les décisions et les échanges d ’informations • réception et évaluation des problèmes de pharmacovigilance émanant des laboratoires, des CRPV • communication sur le risque • Décentralisé pour le recueil d’information par le biais des 31 CRPV : • fondé sur notification spontanée • contact avec les professionnels de santé • Le fonctionnement de la pharmacovigilance en France est basée essentiellement surla notification spontanéedes effets indésirables médicamenteux et surles études de pharmaco-épidémiologie

7. La pharmacovigilance Organisation de la pharmacovigilance Ministère de la Santé Autres pays OMS Afssaps DECISION EMEA Commission Nationale de Pharmacovigilance • Évaluation du risque. • Émission d’avis : • proposition de mesure(s). Comité Technique de Pharmacovigilance • Analyse des informations. • Pré-enquête de Surveillance / Enquête. Centres Régionaux de Pharmacovigilance • Recueil des informations. • Imputabilité/Archivage. • Formation/Information. Laboratoires pharmaceutiques Professionnels de santé • Notification spontanée des effets indésirables.

8. La pharmacovigilanceTextes nationaux et européens • La réglementation relative à la pharmacovigilance est en perpétuelle évolution : • Textes nationaux : • Visent à renforcer la veille sanitaire et le contrôle de la sécurité des produits destinés à l’homme • 2004 : nouveau décret relatif à la pharmacovigilance • 2005 : réactualisation des Bonnes Pratiques de pharmacovigilance

9. La pharmacovigilanceTextes nationaux et européens • Textes européens : • 2004 : 1 nouvelle Directive (applicable depuis le 30 octobre 2005 et en cours de transposition en droit français) et 1 nouveau Règlement applicable depuis le 20 novembre 2005 : • Risk management plan • Transparence • Echanges électroniques des observations • Déclarations patients, erreurs médicamenteuses … • 2006 : règlement CE N°1901/2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique • Volume 9 de Pharmacovigilance (recommandations touchant à tous les aspects de pharmacovigilance)

10. La pharmacovigilance Définition d’un effet indésirable Réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit (Art.R.5121-153 du Code de la Santé Publique)

11. La pharmacovigilance Obligations de déclaration • Qui doit notifier les effets indésirables ? Laboratoires pharmaceutiques Médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien ou sage-femme • Quels effets ? Effets graves ou inattendus Effets graves Fiches CERFA Fiches CIOMS • A qui ? Centre régional de pharmacovigilance Unité de pharmacovigilance de l ’Afssaps

12. La pharmacovigilance Professionnels de santé La pharmacovigilance repose sur l’OBLIGATION LEGALE pour certains professionnels de santé de notifier à un CRPV tout effet indésirable grave ou inattendu (Art.R. 5121-170) • Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme qu’il ait prescrit ou non le médicament concerné • Tout pharmacien ayant délivré le médicament concerné • Tout membre d’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le CRPV

13. La pharmacovigilanceProfessionnels de santé NATURE DES EFFETS INDESIRABLES A DECLARER OBLIGATOIREMENT • 1- EFFETS GRAVES (serious) • létal • ou susceptible de mettre la vie en danger • ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable • ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation • anomalie ou malformation congénitale. • 2- EFFETS INATTENDUS (unlisted) • Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspond pas aux informations du RCP

14. La pharmacovigilance Professionnels de santé • La déclaration se fait grâce au formulaireCERFA N°10011*01 • La Déclaration doit comporter au minimum les informations suivantes : • Une source identifiable (notificateur) • Un patient identifiable • Le nom du produit suspecté • La nature de l’effet indésirable

15. Origine des notificationsBase nationale de pharmacovigilance Origine des notifications (2005) : n=19528 (Base nationale de pharmacovigilance)

16. La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques • Doit disposer en permanence des services d’une personne responsable de la pharmacovigilance, chargée de : • - recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance • - remplir ses obligations de : •  déclaration des effets indésirables • préparation et soumission des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (PSUR) • - garantir que toute demande d’informations complémentaires de l’Afssaps trouve une réponse complète et rapide • - fournir à l’Afssaps, toute autre information présentant un intérêt pour l’évaluation du rapport bénéfice / risque • - assurer le suivi, la mise à jour des informations contenues dans l’AMM

17. La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques Obligation de signalement • Déclaration immédiate : La déclaration immédiate est obligatoire pour touteffet indésirable considéré comme GRAVEToute déclaration d’effets indésirables graves doit êtresoumise à l’Afssapssans délaiet plus tard dans un délai de15 jours Déclaration effectué sur le formulaire internationalCIOMS-1 • Déclaration périodique : Via le rapport périodique actualisé de pharmacovigilance PSUR : Periodic Safety Update Report = rapport qui a pour but d’apporter une mise à jour de l’ensemble des informations recueillies dans le monde sur la sécurité d’emploi d’un médicament aux autorités compétentes à des intervalles de temps définis après obtention de son autorisation

18. La pharmacovigilanceCentres régionaux de pharmacovigilance • 31 Centres(CRPV) répartis sur l’ensemble du territoire favorisant les échanges sur le terrain avec les professionnels de santé • Ils ont chacun un territoire géographique d’intervention • Ces centres sont reliés entre eux et à l’Afssaps par une base de données située à l’Afssaps : la Base nationale de pharmacovigilance

19. La pharmacovigilanceCentres régionaux de pharmacovigilance • Missions : • recueillir, détecter, valider les effets indésirables, les enregistrer dans la banque de données • transmettre à l’Afssaps les effets indésirables • réaliser les enquêtes de pharmacovigilance (mission d’expertise) • répondre aux demandes de renseignement des professionnels de santé et participer à leur formation • contribuer au développement des connaissances sur les méthodes de pharmacovigilance et sur la nature et les mécanismes des effets indésirables

20. La pharmacovigilance Imputabilité Évaluation de la relation causale entre la prise médicamenteuse et l’effet indésirable rapporté Utilisation par les CRPV et par les Laboratoires pharmaceutiques de la « Méthode d’Imputabilité » française basée sur des critères : CHRONOLOGIQUES (délai, dechallenge, rechallenge) SEMIOLOGIQUES (clinique, paraclinique, facteurs favorisants) BIBLIOGRAPHIQUES (effet attendu, inattendu) Imputablité intrinsèque Imputablité extrinsèque

21. La pharmacovigilanceComité Technique • Groupe de travail chargé de préparer les travaux de la Commission Nationale de Pharmacovigilance • Il est constitué: - d’un représentant de chaque CRPV - des 6 membres de droit de la Commission Nationale : représentants de l’Afssaps, de la DGS, de l’INSERM et de la DHOS, Président de la Com nationale de pharmacovigilance vétérinaire, Président de la Com nationale des stupéfiants et des psychotropes • Il se réunit 1 fois/mois à l’Afssaps

22. La pharmacovigilanceCommission Nationale de Pharmacovigilance • 6 membres de droit (DGS, Afssaps, DHOS, INSERM, Com Véto, Com Stup) • 33 membres nommés par le Ministre chargé de la santé pour 3 ans • Réunion tous les 2 mois à l’Afssaps • Missions: - Évaluer les informations sur les effets indésirables des médicaments - Proposer les enquêtes et les travaux qu’elle estime utiles à l’exercice de la pharmacovigilance - Donner un avis au Directeur Général de l’Afssaps sur les mesures à prendre pour faire cesser les incidents et accidents liés à l’emploi des médicaments

23. L’Unité de Pharmacovigilance au sein de l’Afssaps DIRECTION GÉNERALE Direction de l’inspection et des établissements Direction de l’évaluation des dispositifs médicaux Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques Direction des laboratoires et des contrôles Direction de l’évaluation de la publicité et des produits cosmétiques et biocides Département de la surveillance du risque, du bon usage et de l’information sur les médicaments Pharmacovigilance Pharmacodépendance Département de la surveillance du risque du bon usage et de l’information sur les médicaments Matériovigilance Réactovigilance Cosmétovigilance Hémovigilance Biovigilance

24. Rappel • L’Afssaps assure la mise en œuvre du système national de pharmacovigilance et en définit les orientations • Elle anime et coordonne les actions des différents acteurs • Elle veille au respect des procédures de surveillance mises en place sur le territoire Rôle confié à l’Unité de pharmacovigilance de la DEMEB

25. Missions de l’Unité PV1- Coordonner Coordonnerl’activité des CRPV Assurer l’organisation et le secrétariatdu Comité technique et de la Commission nationale de pharmacovigilance Appliquer la réglementationet participer à l’élaboration de textes réglementaires nationaux et internationaux

26. Missions2- Recueillir Recueil de toutes les informations disponibles sur les effets indésirables et provenant : • des Centres régionaux de pharmacovigilance • des laboratoires pharmaceutiques • des Etats membres de l’Union européenne et des pays tiers • de l’Agence européenne des médicaments (EMEA) • de l’OMS

27. Missions3- Evaluer Evaluation après la mise sur le marché • Notifications spontanées des professionnels de santé • Déclarations des laboratoires pharmaceutiques : • Données de la littérature • Etudes pharmaco-épidémiologiques • Demandes de modification de l’information médicale etc… Mais aussi avant l’octroi de l’autorisation • Données issues de essais cliniques • Demande d’AMM • Extension d’indication thérapeutique… • Plan de gestion de risque le cas échéant Gestion des situations de crise et des procédures d’alerte

28. Missions4- Communiquer Adresser au plus tard dans les 15 jours tous les effets indésirables graves survenus en France et signalés par les CRPV aux laboratoires pharmaceutiques à l’EMEA (médicaments-procédure centralisée) • Echanger des informations sur les effets indésirables des médicaments avec : • les autres Etats membres • les pays tiers (FDA…) • l’EMEA • l’OMS • et les laboratoires pharmaceutiques

29. Missions5- Informer Ministre chargé la santé les CRPV Directeur général de la Santé Les professionnels de santé Les autres Agences (InVS, Afssa…) Les laboratoires pharmaceutiques Les autres Commissions de l’Afssaps Patients Les instances communautaires et internationales

30. Principales actions réglementaires • Suspension-Retrait de l’AMM / Arrêt de commercialisation • volontaire à la demande du laboratoire • imposé par les autorités sanitaires • Modification du RCP/Notice • procédure normale • procédure d’urgence • Inscription sur une liste des substances vénéneuses • Restriction de la prescription/utilisation • Modification du conditionnement • Réévaluation B/R en France ou à l’échelon communautaire

31. 3286 PSURs La pharmacovigilance Bilan d’activité 2005 AFSSAPS 22 Lettres aux Prof. de santé Industriels 7478 EI graves CRPV Com technique : 77dossiers Com nationale : 27 dossiers 19528 EI France* 9984 effets graves * Nombre d’observations

32. BUFLOMEDIL : effets indésirables • Vasodilatateur périphérique • Commercialisation depuis 1976 sous 2 formes galéniques • Forme orale (cps dosés à 150 mg et 300 mg) : TTT symptomatique de la claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs au stade 2, et amélioration du phénomène de Raynaud • Forme injectable (sol. Inj. en ampoule dosée à 50 mg/5 ml et sol. Inj. pour perfusion en poche dosée à 400mg/120 ml à usage hospitalier) : TTT de l’ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d’amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué, n’est pas réalisable, ou n’est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale.

33. BUFLOMEDIL NOTIFICATION DE CAS GRAVES D’ATTEINTES NEUROLOGIQUES(myoclonie, convulsion, état de mal épileptique) ET CARDIOVASCULAIRES (hypotension, troubles du rythme, arrêt cardiaque) survenant en cas de surdosage lié généralement à un mésusage (par non respect des contre-indications, ou en cas d’absence d’adaptation posologique chez le sujet âgé, et insuffisant rénal) CAS D’INTOXICATION VOLONTAIRE ESSENTIELLEMENT CHEZ DES ADULTES JEUNES (index thérapeutique étroit du buflomédil = dose toxique atteinte dès 3 g = conditionnement de 10 comprimés du dosage 300 mg)

34. BUFLOMEDIL • 1997 : 1ère enquête de PV et toxicovigilance (CRPV de Limoges et CAP de Lille)  présentation en CNPV + Commission d’AMM • Passage de la liste II à la liste I des substances vénéneuses ; • Envoi d’une lettre d’information aux urgentistes rappelant la nature et la gravité du tableau de l’intoxication aiguë ; • Modification du RCP pour les rubriques « Contre-indications » (ajout de l’épilepsie), « Mises en garde et précautions particulières d’emploi » (précision sur les doses et le mode d’administration chez le patient insuffisant hépatique ou rénal) et « Surdosage » ; • Diminution du conditionnement des formes orales afin de limiter les conséquences graves des intoxications volontaires : 20 comprimés par boîte pour le buflomédil 150 mg au lieu de 30 et 10 comprimés par boîte pour le buflomédil 300 mg au lieu de 20 ; • Réévaluation du rapport bénéfice-risque dans les différentes indications, la Commission d’AMM ayant décidé (avis du 6 février 1998) que le rapport efficacité/sécurité de ce principe actif restait favorable dans les indications retenues pour les formes orales et injectables.

35. BUFLOMEDIL • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 – 1/6 • Passage en CNPV du 5 juillet 2005 : « Compte tenu des risques importants du produit, encore largement méconnus par les professionnels de santé, pour un bénéfice jugé insuffisant, les membres de la CNPV ont voté à l’unanimité pour une réévaluation du bénéfice-risque du buflomédil

36. BUFLOMEDIL • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 2/6 • Passage en CNPV du 20 juin 2006 après évaluation, par le groupe de travail cardiologie, sur les données d’efficacité du buflomédil : • Bénéfice-Risque défavorable pour la forme orale • Maintien de la forme injectable dans l’indication actuelle(traitement de l’ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d’amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué, n’est pas réalisable ou n’est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale),sous réserve que le laboratoire s’engage à réaliser une étude d’efficacité et de sécurité d’emploi dans l’indication.

37. BUFLOMEDIL • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 3/6 • Passage en Commission d’AMM le 29 juin 2006- Conclusions • Bénéfice-Risque favorable pour le dosage à 150 mg • Bénéfice-Risque défavorable pour le dosage à 300 mg (la dose toxique est atteinte dés 10 comprimés du dosage à 300mg) • Maintien de la forme injectable dans l’indication actuelle sous réserve que le laboratoire s’engage à réaliser une étude d’efficacité et de sécurité d’emploi dans l’indication.

38. BUFLOMEDIL • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 4/6 • Passage en Commission d’AMM le 29 juin 2006 - Conclusions : • Retrait de l’AMM du dosage 300mg avec rappel de lots • Lettres d’information aux professionnels de santé: médecins généralistes, cardiologues, angiologues, urgentistes, chirurgiens vasculaires, anesthésistes, internistes, rhumatologues, ophtalmologistes, ORL, plasticiens, services de grands brûlés, pharmaciens d’hôpitaux et d’officines • Plan de Minimisation du risque avec étude d’impact des mesures prises • Etude clinique d’efficacité et de sécurité avec la forme injectable

39. BUFLOMEDIL • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 5/6 • Passage en Commission d’AMM le 29 juin 2006 - Conclusions : • Renforcement du RCP : • Ajout de la notion de marge thérapeutique étroite • Mesure de la fonction rénale avant et régulièrement sous traitement (calcul de la clairance de la créatinine chez le sujet de plus de 65 ans et chez les sujets de poids < 50 kg, par la formule de Cockroft) • Adaptation la posologie dans l’insuffisance rénale légère à modérée - Contre-indication dans l’insuffisance rénale sévère • Rappel des effets indésirables neurologiques et cardiaques liés au surdosage accidentel ou volontaire dans la rubrique « Effets indésirables ».

40. BUFLOMEDIL • 2005 - 2006 : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 - 6/6 • Actions menées par l’Afssaps : • Lettre aux prescripteurs envoyé le 17 novembre 2006 et disponible sur le site depuis le 23 novembre; • Rappel de lot le 28 novembre 2006 (le message sera sur le site le 30 novembre); • Information de l’EMEA, de la Commission Européenne et des Etats membres des mesures prises au niveau national (Article 107).

41. Pharmacovigilance européenne

42. Europe du médicamentHistorique • Création le 1er janvier 1995 de l’Agence européenne des médicaments : EMEA (European Médicines Evaluation Agency)  début d’un système de pharmacovigilance organisé et structuré au niveau communautaire

43. Europe du médicament • Les acteurs • Commission européenne à Bruxelles • EMEA (European Medicines Evaluation Agency) à Londres • Autorités sanitaires des Etats Membres London Brussels

44. Europe du médicament • Depuis Janvier 1995 • 3 types de procédures d’enregistrement • du médicament • Centralisée • Reconnaissance Mutuelle • Nationale Depuis le 30 octobre 2005 Une nouvelle procédure d’enregistrement  Décentralisée London Brussels

45. Europe du médicamentElargissement et nouvelles dispositions 1er mai 2004: 25 États membres 30 octobre 2005: nouvelle procédure d’enregistrement  Décentralisée 1er janvier 2007: 27 États membres

46. Procédure centralisée • BASE LEGALE :Règlement (CEE) n° 726/2004 • - établit la Procédure Centralisée • - institue l’Agence européenne des médicaments (EMEA) • CHAMP D’APPLICATION • Obligatoire : • médicaments issus des biotechnologies • médicaments contenant une nouvelle substance active utilisé dans le traitement : • SIDA • Cancer • Maladie neurodégénérative • Diabète • médicaments orphelins • - Optionnel pour les produits innovants Et à partir du 20/05/2008: + maladies auto-immunes + maladies virales

47. Procédure centralisée • Une seule demande (déposée à l’EMEA) • Une seule évaluationscientifique (avis du CHMP) • Une seule AMM permettant l’accès au marché unique communautaire (délivrée par la Commission européenne) • Une même information (RCP+Notice+Etiquetage)

48. Procédure de reconnaissance mutuelle CHAMP D’APPLICATION : Extension d’une AMM octroyée par un Etat membre (Etat membre de référence) à un ou plusieurs autres Etats membres (Etat(s) membre(s) concerné(s)) Depuis le 1er Janvier 1998, procédure obligatoire pour tout médicament ayant déjà une AMM et qui est destiné à être mis sur le marché dans plus d’un Etat membre

49. Procédure de reconnaissance mutuelle • PRINCIPE = RECONNAISSANCEpar les Etats membres concernés de la décision d ’AMM (et se son RCP) octroyée par l’Etat membre de référence choisi par la firme • 1 à 26 Etats membres concernés • Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres • RCP identiques nationaux • Notice/Etiquetage : identiques depuis le 30/10/2005 (art. 28 de la directive 2004/83/CE amendée par la directive 2004/27/CE)

50. Procédure décentralisée CHAMP D’APPLICATION : - pour les médicaments qui n’ont pas eu d’AMM préalable dans les Etats membres • PRINCIPE = AMM dans le RMS + les CMS en une seule phase • 1 à 26 Etats membres concernés • Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres • RCP identiques nationaux • Notice/Etiquetage : identiques (article 28 de la directive 2004/27/CE)