הצגת מקרה א"כ פגישת מכוני גסטרואנטרולוגיה יוני 2013

1. הצגת מקרהא"כ פגישת מכוני גסטרואנטרולוגיהיוני 2013 ד"ר פיראס רינאוי המכון לגסטרואנטרולוגיה, תזונה ומחלות כבד מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל

2. תיאור מקרה • א"כ, בן שלוש שנים ו 3 חודשים. • נולד במועד, הריון ולידה תקינים • מגיל שנה יציאות רכות ושבירת אחזוני משקל מ 25 ל 3. • התפתחות תקינה • מחוסן בהתאם לגילו • במשפחה: • הורים חרדים, מוצא אשכנזי, בני דודים דרגה ראשונה, בריאים • עוד 3 אחאים בריאים • בת דודה - צליאק

3. התיצגות ראשונה – בגיל שנתיים בית חולים אחר: • מחלת חום עם מאקרו-המטוריה • מעבדה: • המוגלובין 7.6 , טסיות תקינות. • INR מעל 10 שתוקן מעבדתית ב-mixing test. • אלבומין 3.2, אנזימי כבד תקינים (GGT, AST, ALT), בילירובין תקין,אלקטרוליטים ותפקודי כליה תקינים. • CRP 15 , לויקוציטוזיס של .23K • טופל ב: • אנטיביוטיקה באבחנה של דלקת ראות ← חלוף החום. • וויטמין K ← נרמול INR והצטללות השתן. • מנת דם.

4. בירור ראשוני • הדמיה: • צב"ס תקין. • סונר בטן – כליות תפוחות ומסוידות – נפרוקלצינוזיס. • שתן:oxalate crystals. • תבחין זיעה תקין. • אלסטז בצואה – תקין. עמילאזוליפאז תקינים. • סרולוגיה לצליאק שלילית. • גסטרוסקופיה – תקינה מאקרוסקופית ומיקרוסקופית . • בדיקות צואה לבירור זיהומים במערכת העיכול – תקינות. √ שוחרר לביתו להמשך מעקב אמבולטורי עם טיפול ב ADEK, אבץ, ברזל וחומצות שומן אומגה 3.

5. במהלך המעקב האמבולטורי √קלינית: המשיך עם שלשולים /יציאות רכות ועליה איטית במשקל. √ מעבדתית: • הופיעה הפרעה באנזימי כבד: # ,AST 47-49 54-61 , ALT אך GGT , בילירובין אלבומין תקינים. #INR מעט מוארך (1.2-1.7) • ערכים נמוכים של כולסטרול ,טריגלצרידיםבטווח התקין לגיל: Total Cholesterol 61-91 mg/dL # Triglycerides 42-74 mg/dL # # mg/dL23-36 LDL HDL 32 mg/dL# • ויטמינים מסיסי שומן נמוכים: ◊ ויטמין A 11 (נורמה 30-80) ◊ ויטמין D 16 (נורמה 20-100) ◊ ויטמין E = 0 • בירור הפרעה באנזימי כבד כולל בירור מטבולי, אוטואימוני וזיהומי בגדר התקין

6. עקב בעיות אלו הילד הופנה למכון גסטרו בשניידר לצורך הרחבת הבירור: ← בבדיקתו הגופנית: במצב כללי טוב, בטן תפוחה, כבד מעט מוגדל, החזרים גידיים תקינים (לציין רמת ויטמין E אפס!!) , התפתחות תקינה. ← בבדיקות עזר: ↙INR 2.1 שירד ל-1.04 לאחר ויטמין K. ↙AST 66-75, ALT 86-118, אלבומין, בילירובין ו GGT תקינים. ↙ סונר בטן חוזר – בנוסף לנפרוקלצינוזיס, Periportal Fibrosis, עיבוי דופן כיס מרה וכבד מוגדל במידה קלה. ↙ רמת מלחי מרה בדם בתחום הנורמה.

7. Problems list ← אבחנה מבדלת ? • Lipid malabsorption • FTT, Chronic Diarrhea • Vitamines A, D, K & E deficiency • Nephrocalcinosis • Abnormal lipid profile • Hypocholesterolemia (with normal TG and HDL) • Liver Disease (mildly elevated LFTs & Hepatomegaly) • Consanguinity

8. הפרעות בספיגת שומנים אלסטז בצואה תקין! • אי ספיקת לבלב אקסוקריני • הפרעות בסנתוז או בהפרשת חומצות מרה • הפרעה בספיגה דרך ה-brush border • הפרעה ביצירת או ספיגת כילומיקרונים • בעיה בטרנספורט דרך הלימפה מלחי מרה בדם תקינים! ביופסיית מעי קודמת תקינה! בבירור... ביופסיית מעי קודמת תקינה!

9. Primary HypocholesterolemiaDD

10. chylomicron retention disease (CRD) ? • מתאים: Steatorhea√ √תת ספיגת וויטמינים מסיסי שומן √ היפוכולסטרולמיה עם טריגלצרידים תקינים √ הפטומגיליה – NAFLD? √ אולטרצנטריפוגציהשל ליפופרוטאינים- לא הודגמו כילומיקרונים - שעה לאחר ארוחה .....!!! • בכדי לאבחן.... • ממצאים מתאימים בביופסיות מעי וכבד... • ממצאים אופינייםבאולטרצנטריפוגציהשל ליפופרוטאינים • בדיקה גנטית ל SAR1B GENE

11. חזרה למקרה שלנו ■ גסטרוסקופיה חוזרת: √ תקינה מאקרוסקופית √ ביופסיות למיקרוסקופ אור √ ביופסיות ל EM ■ ביופסיית כבד: √ ביופסיות למיקרוסקופ אור √ ביופסיות ל EM

12. ביופסיית מעי דק החולה שלנו ←←←←← חולה עם CRD ←←←←←

13. לא מדובר ב CRD ●●● אז... √ ביופסיית מעי לא מתאימה לפגם תורשתי ראשוני ביצירת או ספיגת כילומיקרונים. √ בביופסיית כבד לא הודגמו lipid droplets . איןוקואולות של שומן באינטרוציטים או בהיפטוצטים ביופסיית כבד (מיקרוסקופ אור ו (EM: Active liver disease with bridging fibrosis with an actively ongoing destructive process & severe mitochondrial alteration

14. A diagnostic procedure was done ?????

15. Analysis of urinary bile acid metabolites Your patient has 3β-hydroxy-Δ5-C27-steroiddehydrogenase deficiency

16. 3β-hydroxy-Δ5-c27-steroid Oxidoreductasedefficiency • The most common bile acid synthesis defect. • AR • Clinical presentation is heterogeneous: ◊ Usually neonatal direct hyperbilirubinemia with elevated ALT & AST. ► Variable spectrum: resolve spontaneously → fulminant. ◊ Hepatomegaly ± splenomegaly. ◊ Fat soluble vitamin malabsorption. ◊ Mild steatorrhea± FTT.

17. ►Laboratory: • Serum bile acid concentration normal / low. → incompatible with the severity of liver dysfunction. • Normal GGT. ► Definitive diagnosis: • Spectrometric analysis of urine and/or serum. • Measuring activity of the enzyme in fibrobalsts. • Sequencing of HSD3B7 gene.

18. The acidic pathway The classic pathway Treatment: → Cholic &/or chenodeoxycholic acid supplementation. √ Improvement in fat & fat soluble vitamins absorption. √ Regression of liver damage.

19. חזרה למקרה • הוחל טיפול ב Xenbilox (chenodeoxycholic acid) במינון של 15 מ"ג לק"ג ליום. • הטיפולים ב ADEK, וויטמין E וכלכלה דלת שומן מלבד MCT נמשכו. • בהמשך, בבדיקה גנטית לגן HSD3B7 נמצא שהחולה הומוזיגוטי למוטציה .C.1031A>G; p.Tyr344Cys • תחת הטיפול, חל שיפור קליני ומעבדתי: # השלשולים פסקו. # נצפתה עליה במשקל: חזר לאחוזון 25. # ויטמינים מסיסי שומן חזרו לגדר התקין – ← הטיפול בוויטמין E ו ADEK הופסק.

20. חזרה למקרה • כעבור 6 חודשים של טיפול עדיין אין שיפור באנזימי הכבד... • בחודש הבא מתוכננים בדיקת US כבד חוזר ובדיקה חוזרת לאנליזה של מטבוליטים של מלחי מרה בשתן. • נשקלת אפשרות להוספת טיפול ב Cholic acid.....