Infezione da CMV

1. Infezione da CMV Aspetti clinici

2. Elementi virologici • β-herpesvirus • Fra i virus che infettano l’uomo HCMV dispone del genoma più esteso, 240 ~kbasi con codifica di 230 proteine • La replicazione è lenta, ma simile a quella di HSV, con l’attivazione sequenziale di prodotti genici immediateearly, early e late

3. Eterogeneità • CMV dimostra una considerevole polimorfismo genomico e fenotipico • L’analisi del DNA virale consente di identificare diversi ceppi (utilità epidemiologica) • Variazioni antigeniche sono state documentate ma non sono importanti ai fini classificativi o clinici

4. Fluidi e cellule implicati nell’infezione CMV può essere isolato da • saliva • secrezioni cervicali • seme • urine • leucociti

5. Epidemiologia • HCMV infetta solo l’uomo, ma è ubiquitario • Nei Paesi economicamente evoluti il 50% degli adulti è portatore di anticorpi specifici • La sieroprevalenza nel primo quinquennio di vita è 10-15%, elevandosi nel giovane adulto

6. Escrezione del virus • Prolungata nel caso di bambini infettati in sede connatale o perinatale (anche per oltre 5 anni) • La trasmissione ai coetanei nell’asilo è stata documentata • Anche gli adulti che siano affetti da infezione primaria o da riattivazione, soprattutto se immunodepressi, possono eliminare per lunghi periodi il virus

7. Trasmissione • Contatto mucoso (bacio) • Atto sessuale • Contagio verticale • Via parenterale (leucociti), trapianto d’organo

8. Infezione primaria e latenza • CMV ha la capacità di causare un’infezione primaria acuta, permanendo quindi nell’organismo ospite in stato latente • Leucociti, endotelio, tubuli renali e ghiandole salivari possono dare ricetto al virus latente o in forma lentamente replicativa. • Il virus latente è infettante

9. Riattivazione L’attivazione virale dallo stato latente può aver luogo • dopo immunosoppressione, • in corso di altri eventi morbosi, • in seguito all’uso di agenti chemioterapici

10. Infezione secondaria Consiste nella riattivazione di un’infezione latente, oppure nella reinfezione causata da un nuovo ceppo virale

11. Latenza ed impatto sull’immunità • I meccanismi che controllano la latenza non sono noti • Il virus deprime l’espressione di antigeni del complesso maggiore d’istocompatibilità, prevenendo la lisi cellulare mediata immunologicamente • Questo può contribuire alla persistenzadel virus nell’organismo

12. Patogenesi delle lesioni d’organo • Causate direttamente dall’effetto citopatico virale o indirettamente dalla risposta immunitaria • Un esempio del primo meccanismo è la retinite nell’immunodepresso grave (effetto benefico del ganciclovir) • Nella polmonite la replicazione virale nel tessuto polmonare è modesta, l’infiammazione è intensa e la sintomatologia è minacciosa per la vita

13. Tropismo endoteliale? L’infezione da CMV è stata collegata a diverse malattie vascolari: • vasculopatia post-trapianto • ristenosi • aterosclerosi

14. Meccanismi • Un prodotto genico di CMV (IEA2) sarebbe in grado di bloccare un fattore che controlla la progressione nel ciclo cellulare, p53 • US28 (codificante un omologo di un recettore per le chemochine) sembra mediare la migrazione di cellule muscolari lisce in presenza di chemochine C-C

15. Tropismo endoteliale • Il virus selvaggio è provvisto di un fattore che conferisce tropismo verso le cellule endoteliali umane • Tale fattore può transcomplementare il ceppo Toledo (difettivo quanto a capacità di infettare le cellule endoteliali) • Detto fattore svolge un ruolo durante gli eventi successivi alla penetrazione del virus nella cellula

16. Diagnosi • Può essere accertata con metodi indiretti(aumento del titolo anticorpale) o diretti(cito/istopatologia, isolamento del virus da sangue, urine o altri fluidi, determinazione quantitativa dell’antigenemia pp65) • E’ recente l’introduzione di procedimenti “molecolari” (PCR)

17. Quadro clinico • La prima infezione è spesso asintomatica nel soggetto immunocompetente, o può consistere in una sindrome mononucleosica (giovane adulto) • Può essere grave nel neonato, producendo esito letale o lesioni insidiosamente evolutive

18. Sindrome mononucleosica Comprende febbre, linfadenopatia, linfocitosi relativa, linfocitosi atipica. Rispetto a quella da EBV mancano gli anticorpi eterofili, è infrequente o modesta l’angina, minore l'interessamento linfonodale e splenico Si calcola che il 21% delle sindromi mononucleosiche siano da CMV

19. Alterazioni ematologiche • La percentuale dei linfociti varia da 55 a 86%, mentre quella dei linfociti atipici da 12 a 55% • Come nelle forme da EBV, sono frequenti anomalie immunologiche transitorie (agglutinine fredde, crioglobulinemia mista, anticorpi antinucleo, attività anticomplementare) • Talora trombocitopenia, anemia emolitica

20. Malattia d’organo e d’apparato nell’immunocompetente • Epatocitolisi lieve (regolarmente presente) • Guillain-Barrè • miocardite • eruzioni cutanee • trombocitopenia, anemia emolitica • Altre forme osservabili nell’immunodepresso (poco comuni ed in forma tipicamente lieve)

21. Malattia sistemica nell’immunodepresso La malattia citomegalica si manifesta più spesso come “sindrome da CMV” con • febbre prolungata oltre le 48 ore • malessere • leucopenia, linfocitosi atipica • epatosplemomegalia • mialgie, artralgie

22. Malattia d’organo nell’immunodepresso In forma frequentemente grave possiamo osservare soprattutto nell’immunodepresso: • polmonite • malattia gastrointestinale • epatite • retinite (AIDS) • encefalite • poliradiculopatia e miopatia (AIDS)

23. Polmonite da CMV • L’apparato respiratorio non è interessato nell’infezione primaria dell’immunocompetente • L’immunocompromesso (soprattutto il trapiantato) può andare incontro ad impegno polmonare; spesso si manifestano anche segni di rigetto • Il quadro è grave soprattutto dopo trapianto di MO

24. Clinica e radiologia • Febbre, tosse non produttiva, dispnea ipossia si delineano in un periodo di alcuni giorni - due settimane • L’aspetto radiografico è interstiziale piuttosto che alveolare... • … con fine ombreggiatura a vetro smerigliato ai campi medio-inferiori

25. Diagnosi • La diagnosi virologica è resa difficile dall’incerta interpretazione di CMV nei secreti respiratori e nelle urine • Spesso si identificano altri potenziali agenti eziologici nell’escreato o nel broncolavaggio • La biopsia polmonare può essere l’unico mezzo diagnostico certo

29. Trattamento della polmonite da CMV dopo trapianto di MO • L’efficacia del ganciclovir (GCV) è apparsa bassa, (sopravvivenza nel 10-38% dei casi) • L’associazione con Ig immuni e.v. ad alto dosaggio ha consentito di osservare risultati terapeutici migliori (sopravvivenza 52-69%) • Attualmente il trattamento raccomandato consiste in Ig + GCV, sia pure in carenza di studi controllati

30. Epatite • Un lieve impegno epatitico è comune nella sindrome mononucleosica da CMV • E’ caratteristica la presenza di cellule mononucleate infiltranti gli spazi portali e di microscopici granulomi con cellule giganti • L’epatite da CMV è temibile nel trapiantato di fegato

31. Sindrome di Guillain-Barré • Descritta in associazione a mononucleosi da CMV a partire dal 1971 • In una serie di 94 casi di s. di Guillain-Barré è stata documentata un’infezione acuta da CMV in 10 pazienti • Tutti i pazienti avevano linfocitosi atipica e sono guariti spontaneamente • Il ripristino della sensibilità precede il miglioramento motorio

32. Poliradicolopatia + miopatia • Rappresenta l’infezione del SNC causata da CMV in corso di AIDS • Inclusioni caratteristiche sono state dimostrate nei nuclei delle cellule di Schwann • Esordio con dolore rachideo (irradiazione radicolare e perianale) • Segue paralisi flaccida ascendente con perdita del controllo sfinterico

33. Alterazioni patologiche • Alterazioni marcate riguardano la cauda equina e le radici lombosacrali con • distruzione assonale, infiltrati di cellule mononucleate • inclusioni virali nelle cellule di Schwann • Il liquor presenta segni flogistici, potendo esservi un numero significativo di cellule polimorfonucleate; coesiste modesta elevazione proteica e lieve abbassamento del glucosio

34. Meningoencefalite • Rara nell’immunocompetente con sindrome mononucleosica • Spesso coesistono segni di interessamento motorio e sensitivo a tipo poiliradicolopatico • La presenza di letargia e segni piramidali sono più indicativi di impegno encefalico • Il liquor presenta segni di flogosi (moderato aumento dei linfociti)

36. Aspetti diagnostici e terapeutici • Nel paziente con AIDS non è rara la presenza di diversi agenti patogeni nel sistema nervoso centrale • La ricerca del virus (PCR, coltura) nel liquor può essere decisiva ai fini diagnostici • Il GCV è poco efficace

37. Tratto gastrointestinale • Frequente in AIDS in era pre-HAARTcon lesioni nodulari, a placca e ulcerate all’esofago, allo stomaco e all’intestino • La colite da CMV può presentarsi come lesione ostruttiva • L’ulcera è solitamente superficiale; la perforazione è tuttavia possibile

38. Clinica e diagnosi • La sintomatologia può comprendere anoressia, disfagia, epigastralgie, febbre, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea ed emorragia digestiva • La diagnosi si avvale dell’endoscopia e della biopsia

39. Colite • Almeno il 5-10% dei pazienti con AIDS manifesta una colite da CMV • Questa è l’infezione opportunistica iniziale in circa un terzo dei pazienti • Quasi tutti i malati lamentano dolori addominali e diarrea • La colonscopia rivela eritema diffuso ofocale, edema ed erosioni della mucosa

40. Colonscopia • Sono frequenti aree emorragiche e ulcere del diametro di 5-10 mm • Alla biopsia si riconoscono cellule ingrossate con inclusioni intranucleari nell’epitelio della mucosa, nelle cripte, nell’endotelio • Coesiste infiltrazione infiammatoria nella lamina propria • La coltura del virusda materiale bioptico ha valore diagnostico

43. Peso clinico • In questi pazienti tipicamente coesistono diversi patogeni opportunisti (HSV, Candida, Cryptosporidium, MAC) • L’importanza relativa di questi agenti nel causare il quadro complessivo è spesso di ardua definizione • La slimdisease in AIDS è solitamente attribuibile alla preminenza dell’impegno enterico

44. Retinite • Frequente nel paziente con AIDS e nel trapiantato renale • L’esordio consiste in deterioramento del visus, inizialmente unilaterale, severo e progressivo • Le alterazioni al fondo oculare sono caratteristiche

45. Fondo oculare • Inizialmente si notano piccole lesioni granulari • Queste confluiscono in fiocchi di essudato, associati ad emorragie sparse • Nelle forme avanzate il quadro istopatologico comprende necrosi retinica a tutto spessore

50. L’atrofia cicatriziale può portare a distacco; questo può aver luogo quando l’attività dell’infezione è in fase di spegnimento per effetto della terapia antivirale • La diagnosi è clinica • La terapia si avvale di GCV ed altri agenti • Nell’AIDS la prognosi si è trasformata con l’avvento della HAART