Icke-motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom Klas Wictorin Rörelseteamet, Lund

1. Icke-motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom Klas Wictorin Rörelseteamet, Lund

3. Parkinsons sjukdom • ”Movement disorder” / Rörelsestörning • Ofta mest fokus på de motoriska problemen, med stelhet, förlångsamning, skakningar • Vid läkarbesök… • I behandlingsstudier…

4. Även James Parkinson (1817) fokuserade på motoriken, men han beskrev också en del icke-motoriska symtom: ”The bowels, which had been all along torpid, now in most cases demand stimulating medicines…” ”In this stage, sleep becomes much disturbed…” ”Rheumatic pain” Torpid= stel, slö, overksam

5. Icke-motoriska symtom • Tillräcklig uppmärksamhet, först under senare tid • Stor betydelse för patienter och anhöriga • Påverkar livskvaliteten minst lika mycket som rörelseproblemen (eller mer)

6. Vilka är de vanligaste icke-motoriska symtomen?

7. Vilka symtom hos vilken patient? • Alla drabbas inte av alla dessa symtom. • Parkinsons sjukdom kan se väldigt olika ut hos olika personer. • Symtomen varierar också under sjukdomens olika faser.

8. Hur kan vi förstå och behandla dessa symtom? • 1. Översikt anatomi och funktion • 2. Förändringar i hjärnan vid Parkinson • 3. Sjukdomsmekanismer -- symtom • 4. Behandling

9. Översikt anatomi och funktion Komplex anatomi och funktion -komplexa sjukdomsmekanismer Stig Rehncronas liknelse

10. Översikt anatomi och funktion: Dopaminsystemet Substantia nigra, ”svarta substansen” Nervceller med dopamin som signalämne - frisätts, utsöndras framme i storhjärnan tvärsnitt normalt Parkinson

11. Översikt anatomi och funktion • Dopaminsystemet: • Deltar i finregleringen av rörelser • Brist på dopamin: för lite rörelser • Överskott : för mycket rörelser • ”Servomotor”

12. Översikt anatomi och funktion Dopaminsystemet • OBS: inte bara viktigt för motoriken! • Fibrer till striatum; reglering av ”looparna”, men inte bara ”motor-loop”, utan även t ex kognitiv loop, emotionell loop • DA-fibrer direkt till frontallober, limbiska systemet (från VTA) • Inblandat i finreglering av • Frontalloberna • Planering, utförande • Limbiska systemet • Känslor, sexualitet mm

13. Översikt anatomi och funktionAndra viktiga system- med särskild betydelse för PD Bilder från ”En bok om Hjärnan”, Lars Olsson m fl Autonoma nervsystemet

14. Översikt anatomi och funktion Serotoninsystemet Även viktigt för temperaturreglering, hunger Moderna antidepressiva läkemedel, SSRI, förstärker serotoninsystemet

15. Översikt anatomi och funktion Noradrenalinsystemet Det finns andra typer av antidepressiva läkemedel som förstärker detta system

16. Översikt anatomi och funktion Det kolinerga systemet Betydelse för minne, andra högre (intellektuella) funktioner. Läkemedel vid demens förstärker detta system.

17. Översikt anatomi och funktion Autonoma nervsystemet ”Självständiga nervsystemet” Reglering av ”inre funktioner”, mag-tarm, urinvägar, hjärta, etc

18. 1. Översikt anatomi och funktion • 2. Förändringar i hjärnan vid Parkinson • 3. Sjukdomsmekanismer -- symtom • 4. Behandling

19. Förändringar i hjärnan vid Parkinson • Parkinsons sjukdom – en sjukdom med gradvis utveckling, olika faser • Framför allt en fortlöpande påverkan av dopaminsystemet, men också andra system blir involverade

20. Förändringar i hjärnan vid Parkinson Olika sjukdomsfaser • Presymtomatisk fas (under flera år) • Tidiga sjukdomstecken, • förstoppning, försämrat luktsinne, psykiska symtom, sömnstörning, diskreta motorsymtom • Inledande sjukdomsfas • God medicineffekt • Fluktuationsfas / Komplikationsfas • T ex On-off, dosglapp, dyskinesier, blodtrycksproblem mm

21. Förändringar i hjärnan vid Parkinson Utbredning av Lewy bodies Ansamling av äggviteämnen (proteiner) i klumpar inne i nervcellerna, fr a alfa-synuclein Typiskt för Parkinsons sjukdom (och några besläktade tillstånd, demens med Lewy bodies, MSA - i gliaceller) I substantia nigra, men också i flera andra områden; Olika teorier om hur sjukdomen utvecklas, kring vilka områden som är inblandade

22. Distributionen av Lewy bodies är inte slumpmässig, utan berör specifika regioner • Enligt vissa teorier, börjar de patologiska processerna i särskilda regioner, och sprider sig sedan efter ett karakteristiskt mönster • Denna gradvisa spridning har resulterar i en modell med olika patologiska stadier under PD, - Braakhypotesen

23. Förändringar i hjärnan vid Parkinson Distribution av Lewy bodies vid PD Tidigt i sjukdomen: T ex i luktbulberna, och motsvarande områden inne i hjärnan

24. Utbredning av Lewy bodies Förändringar i hjärnan vid Parkinson • Tidigt i sjukdomen: • Dorsala motorkärnan för vagusnerven (i förlängda märgen) • Delar av det autonoma nervsystemet, mag-tarmkanalen

25. Distribution av Lewy bodies • Längre fram i sjukdomen: • - Dopaminsystemet, • Kärnorna med serotoninceller (nc raphe),noradrenalinceller (locus coeruleus)

26. Förändringar i hjärnan vid Parkinson Distribution av Lewy bodies Längre fram i sjukdomen: -Delar av hjärnbarken, -Kolinerga cellsystem

27. Braak et al 2003 Förändringar i hjärnan vid Parkinson En hypotes om hur Parkinsons sjukdom utvecklas

28. Braakhypotesen – neuropatologiska stadier • 1: autonoma nervsystemet, dorsala motorkärnan i vagus, luktbulben • 2: kärnor i hjärnstammen (raphe, locus coeruleus, cholinerga kärnor)

29. 3 och 4: substantia nigra, andra delar av mesencephalon, storhjärnan 5 och 6: sensoriska associationscortex, prefrontala cortex, och senare stora delar av neocortex

30. PD-relaterad alfa-synucleinopati med bildning av Lewy-kroppar; Stadium 1 – olfaktoriska bulben, vagusnervens dorsala motorkärna Stadierna 2/3 – spridning i hjärnstammen Motor parkinsonism – stadierna 4 och 5 – 50% förlust av DA-celler, klinisk tröskel Stadierna 5/6 – gradvis tilltagande engagemang även av cortex

31. Braakhypotesen är inte fullt ut accepterad av alla, och även Braak et al själva formulerar sig försiktigt Stor individuell variation, när det gäller symtom och sjukdomens utveckling En del av symtomen passar inte riktigt in i modellen.

32. Förändringar i hjärnan vid Parkinson • Framför allt dopaminsystemet • Även andra system påverkade: • Hjärna och ryggmärg • Serotonin- och noradrenalinsystemen • Kolinerga system • Autonoma nervsystemet • Ganglier längs ryggmärgen • Nervceller nere i mag-tarmkanalen

33. Vad innebär dessa förändringar • De olika systemen finns kvar och utövar sina funktioner, • men de kan vara påverkade så att man får symtom

34. 1. Översikt över anatomi och funktion • 2. Förändringar i hjärnan vid Parkinson • 3. Sjukdomsmekanismer -- symtom • 4. Behandling

35. Sjukdomsmekanismer -- symtom Hur kopplar man samman förändringarna i olika områden med symtom?

36. Påverkan på luktbulben, och det autonoma nervsystemet Sämre luktsinne, trög mage, urinvägsproblem, blodtrycksfall Områden i hjärnstammen (kärnor för serotonin, noradrenalin) Smärtor, depression, sömnstörning Substantia nigra, andra delar av hjärnstammen, storhjärnan Motorsymtom, milda kognitiva symtom Sömnproblem Delar av hjärnbarken (bl a kolinerga system) - Högre (intellektuella) funktioner Sjukdomsmekanismer -- symtom

37. Sjukdomsmekanismer -- symtom Angående psykiatriska symtom • Dopaminerg underfunktion, problem med planering, utförande • Påverkan på noradrenalin-, och serotoninsystemen; depression • Biverkningar av läkemedel med dopamineffekt

38. Angående serotonin och noradrenalin Sjukdomsmekanismer -- symtom • Serotonin troligen inblandat gällande • motorfunktion, dyskinesier • stämningsläge, psykos • förstoppning • Oklart hur mycket serotonin är involverat i depression vid Parkinson. • Noradrenalin, viktigt vid depression.

39. Sjukdomsmekanismer -- symtom Angående högre (intellektuella) funktioner • Påverkan av olika områden bidrar till dessa symtom • Dopaminerg påverkan med ”exekutiva problem” • Påverkan av det kolinerga systemet och av hjärnbarken, ger andra ”kognitiva symtom”(t ex minne, orientering) • Den kolinerga påverkan är viktig • Underlag för att kolinesteras-inhibitorer kan ha effekt även vid Parkinsons sjukdom

40. 1. Översikt över anatomi och funktion • 2. Förändringar i hjärnan vid Parkinson • 3. Sjukdomsmekanismer -- symtom • 4. Behandling

41. Angående behandling Dopaminbrist eller annan mekanism? • Dopamin – stor betydelse för flera olika icke-motorsymtom. • Även symtom som normalt inte anses dopaminkopplade, kan svara till viss del på dopaminerg behandling • Försiktighet: en del symtom kan förstärkas av dopaminerg behandling Andra icke-motor symtom har icke-dopaminerg genes.

42. Angående behandling Sjukdomen eller biverkningar? • Symtom orsakade av sjukdomsprocessen • Biverkningar av medicineringen • Förstärkta blodtrycksproblem • Psykiatriska symtom, hallucinationer, spelberoende, • Sömnstörning • Ödem

43. Viktig kommentarer • Alla ”icke-motoriska symtom” beror inte på Parkinsons sjukdom. • Smärtor, magproblem, oro, depression etc, är naturligtvis vanliga symtom bland alla människor. • Vid Parkinson - vanligt med icke-motoriska problem, som en del i Parkinsonsjukdomen.

44. Effektiva behandlingar finns för många av de icke-motoriska problemen vid Parkinson. Det avgörande är att uppmärksamma dem, att de kommer fram vid läkarbesök mm.

45. Icke-motoriska symtom • Vanliga – Ofta åtgärdbara! • Sömnrytmrubbningar • Dysautonomier; blodtryck, miktion, mage/tarm, sexuella störningar • Depression • Koncentrationssvårigheter • Kognitiva störningar

46. Sömnrubbning vid PS • Nästan 100% har störd sömn • Totalt för lite sömn • Insomningssvårigheter • Fragmenterad sömn • Ytlig, ineffektiv sömn • Frekventa / livliga drömmar • Förlängd REM sömns perioder • Sekundär RLS / ev PLMS • RBD REM sömn behaviour disorder

47. Behandling, sömnrubbning Apneér - sömnklinik ev Bi/C-PAP PLMS/RLS - agonist / depot REM sömnrubbning - Iktorivil 0.5 mg /benzodiazepin - Mianserin 10-30 mg - Mirtazapin 15-30 mg Fragmenterad sömn - Mianserin 10-30 mg lätt väckt/orolig ytlig - Mirtazapin 15-30 mg - ev annan sedativa

48. Uteslut prostataproblem hos män. Minska vätskeintaget efter 18.00. Höj sängens huvudända 10 grader (hela sängen skall luta) så att hjärtat är i ett plan högre än njurarna (kan minska urin-produktionen > 500 ml/natt Läkemedel Välinställd dopaminerg stimulering L-dopa / dopaminagonister reducerar nattliga symtom av täta trängningar Antikolinergika, som minskar detrusohyperaktiviteten Detrusitol mfl även vid lindrig demens – sömnen viktigare Behandling - urinträningar

49. Ortostatism / Hypotension • Yrsel, matthet och ev. synkope • Sätt ut MAO-B hämmare / DA-agonister • Motion • Kompressionsstrumpor • Höj huvudända nattetid • Effortil ® • Florinef ®, men endast kort tid – kontrollera effekt • Ev licensmedel Gutrone ®

50. Depression • Viktigt att starta med låga doser och öka gradvis. • Behandlingen vara minst 6 månader och ofta livslångt. • Vid svår depression överväg ECT-behandling • TCA, tricykliskt antidepressiva farmaka har visat sig effektiva men förenat med begränsande, främst antikolinerga, effekter och biverkningar • SSRI, selektiva serotonin-återupptagshämmare är bättre tolererade av patienter med PS men behandlingseffekten kommer senare, oftast först efter 4-6 veckor med övergående försämring initialt. • Ogynnsamma bieffekter med ökad tremor ses. • I dubbelblinda studier har osäker behandlingseffekt erhållits. • SNRI, selektiva såväl serotonin- som noradrenalin-återupptagshämmare har kliniskt visat sig vara mer verksamma hos parkinsonsjuka patienter.