Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi

1. Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi Lennart Jacobsson

2. DIPOSITION • Reumatologi – allmän del • Smärtsyndrom • Artros • Farmakologi – analgetika, NSAID • Inflammatorisk sjukdom (RA, AS, gikt, SLE) • Anti-inflammatoriska läkemedel • Kortison • Immundämpande läkemedel • Gikt och dess behandling

3. VAD ÄR REUMATOLOGI? • Läran om rörelse- och stödjeorganens medicinska sjukdomar, d v s sjukdomar engagerande skelett, leder, muskler och senor.

4. HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN RÖRELSEAPPARATEN?Bland 50-70-åriga Malmöbor har 40% värk mer än 6 veckor under 1 år. Orsakerna fördelar sig enligt följande:

5. Smärta är en obehaglig sensorisk eller emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Smärtan är alltid subjektiv och kan uppträda i frånvaro av vävnadsskada Vadär Smärta? IASP

6. Tenderpoints vid Fibromyalgi För diagnosen fibromyalgi krävs att 11 av 18 ”tenderpoints” är positiva, dvs smärtande vid palpation med ett tryck på 4 kg/cm2

7. Smärta och ålder

8. Modell för kronisk smärta • Kön • Etniskt ursprung • Arv • Livsstil • Fysisk inaktivitet • Rökning • Skada • Olycka • Långvarig fysisk belastning • Infektioner • Rökning 1.Sårbarhet - biologisk - inlärd 2. Påverkan Förändringar i centrala nervsystemets smärt-reglering som gör att symtomen kvarstår under lång tid även om bakomliggande orsaker undanröjs • Psykosocial situation • Långvarig stress i arbete eller privatliv • Krav – Kontroll – Kasam • Yrkesliv • Familjeliv • Personligt stöd 3. Neurohormonella förändringar

9. Behandling • Tryptizol® 25-50 mg t n medför minskad värk- mycket måttlig effekt. • Cymbalta® (Serotonin/NA-hämmare) • Lyrica ® (gabapentin) • Fysisk träning med låg belastning medför ökat välbefinnande och bättre funktion. • Värme upplevs av många patienter som positivt. • Beteendepåverkan att ändra patienternas copingbeteende - beteendeterapi. • Analgetika har tveksam effekt, möjligen med undantag av blockad av NMDA receptorer på ryggmärgsnivå med t ex ketamin, alkohol (?). • Alternativa behandlingar??

10. Artros • Kliniska fynd: • Belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet. • Vid u s rörelseinskränkning samt ev osteofyter. Inga inflammationstecken. • Röntgenologiskt broskreduktion med lednära osteofyter och lednära skleros. • Leddistribution: • Distala interfalangealleder (Heberden). • Proximala interfalangealleder (Bouchard). • Karpo-metakarpofalangealled I (tumbas). • Höftled. • Knäled. • Metatarsofalangealled I (hallux rigidus).

11. Artros • Etiologi: • Ålder • Ärftliga faktorer • 40-65% i höfter/knä • Ett fåtal kända mutationer av kollagen • Hormonella faktorer/kön • Kvinnlig dominans i händer, knä • Ofta debut efter menopaus • Obesitas • Spec knä OA • Trauma • Idrott (tennis, fotboll, löpning) • Yrke (lantbrukare, gruvarb., byggnadsarb., brandmän etc)

12. Artros • Behandling: • Analgetika • Avlastning, (inkl sjukgymnastik) • Operation • Ev i framtiden farmakologisk behandling 5 Artrox?

13. ANALGETIKA VI ANVÄNDER • COX-hämmare (cox1 respektive cox2) • Selektiva COX-2-hämmare (Arcoxia®, Celebra®) • Oselektiva (=nsNSAID; Diklofenac, Naproxen®, Brufen® etc) • Kontraindikation: ASA överkänslighet • Biverkningar: magsår, vätskeretention, hypertoni, ökad blödningsbenägenhet • Försiktighet vid njursvikt, hjärtkärlsjukdom, tidigare magsår, IBD

14. Nociceptor A-delta C-fibrer Vävnads-skada - - Ryggmärgen Beröring Beröring A-beta Perifer vävnad – t.ex muskel Hjärnan Nociceptiva systemet Smärta • Perception (varseblivning) • Kognition (tanke/minne) • Emotion (rädsla/oro/depression) • Beteende (t.ex undvikande) Thalamus • Endorfiner • Serotonin • Noradrenalin

15. ANALGETIKA VI ANVÄNDER Paracetamol (t ex Alvedon®, Panodil®) • ”Perifert” verkande • Biverkningar: Få • ”Smalt terapeutiskt fönster”. 10 gr (Speciellt om kombinerat med alkhol kan räcka för akut leverskada Tradolan (tex Tramadol®, Tiparol®) • ”Centralnervöst” verkande • Biverkningar: yrsel, illamående, dåsighet • Försiktighet till äldre och vid missbruksbenägenhet

16. Inflammatoriska reumatiska sjukdomar • RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter) • Spondylartriter (rygg och ibland höfter/knä/fötter) • Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt) • Reumatiska systemsjukdomar • SLE (småkärl i hud och inre organ) • Sjögrens syndrom (körtlar) • Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ) • Polymyosit (muskler)

17. Kronisk ledgångsreumatism –reumatoid artrit (RA)

18. RA – earlydisease

19. RA – late destructive (untreated) disease

20. Radiographicabnormalities

21. Progress ofdisability Total functionaldecrease Bad Duetodestruction Dueto inflammation Good TIME (yrs)

22. RA – patofysiologi (synovit) Osteoklast Kondrocyt Rituximab B T Granulocyt Makrofag Abatacept HLA TNF IL-1 Il-6 X APC Leukocyt: B-cell, T-cell, Makrofag, Granulocyt APC: Antigen Presenterande Cell Makrofag: Huvudsakliga TNF/IL-1 producenten, vilket leder till inflammation/vävnadsnedbrytning Osteoklaster: Benedbrytande celler Kondrocyter: Kan bilda brosknedbrytande enz

23. Inflammatorisk ryggsjukdom – Spondylaartrit(Bechterewssjd eller Ankyloserande spondylit är den svåraste varianten)

24. APS – sen sjukdom – ”enkel” diagnos

25. Radiographicstage Modified New York Criteria 1984 From Axial SpA….to AS Pre-radiographic stage (axial undiff. SpA) Back pain Back pain Back pain Radiographic sacroiliiits Syndesmophytes Time (years) Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8

26. Röntgen av SI-lederna CT av SI-lederna MRI (T1) av SI-lederna MRI (STIR) av SI-lederna

27. VASKULITER

28. Sjukdomar karakteriserade av vaskulit • SLE • Primära vaskuliter • Temporalisarterit • Wegenerssjd (Granulomatösangit) • Polyarteritisnodosa • Mikroskopisk polyangit

29. SLE - klinik Hud Leder Slemhinnor Njurar/CNS/arterit Pleurit/perikardit

30. ”Immunologisk hyperreaktivitet” Klorokinfosfat (hud, leder) Kortison Ev tallidomid Metotrexat Azatioprin Ciklosporin Cellcept®etc - IV pulsbehandl (cyklofosfamid) - Rituximab® Behandling ”Lindriga manifestationer: Sjögrens syndrom, kutan SLE Akut SLE skov Klinik Ökad specificitet, affinitet + ändrat isotyp mönster Patofysiologi Immun- komplex Upptag i RES Ökad α-IFN prod Ökad svårighetsgrad av immunologisk reaktion Apoptos ANA Bidragande etiologi Heriditär C2-brist Heriditär C4-brist (rel.vanl.) C1q antikr Fc receptor polymorfism Minskat upptag av IK i mjälten Minskad IK transportförmåga hos erytrocyter En förskjutning från Th1 till Th2 svar Ökad apoptos

31. BEHANDLING MED IMMUNDÄMPANDE LÄKEMEDEL

32. KORTISON – reglering/effekter hypertoni lipolys glukoneogenes katabolism

33. KORTISON verkningsmekanism Blockerar frisättning av cPLA2, vilket leder till  bildning av PGE2 och leukotriener Inducerar produktion av anti- inflammatoriska cytokiner Blockerar effekten av NfκB i Cellkärnan och därigenom prod av proinflammatoriska cytokiner (TNF, IL1 etc), men blockerar också transkriptionen av en mängd ”nyttiga” produkter

34. KORTISON - BIVERKNINGAR Extra hydrokortison vid akut sjukdom Ulcus bara vid samtidig NSAID Tänk på sepsis och atypiska inf OSTEOPOROSPROFYLAX!

35. KORTISON PREPERAT

36. Reumatoid artrit Odifferentierad polyartrit Psoriasisartrit Ankyloserande spondylit Odifferentierad spondylartrit Juvenil kronisk artrit SLE Wegeners granulomatos Mikroskopisk polyangit Churg-Strauss sjukdom Polyarteritis nodosa Jättecellsarterit Systemisk skleros Primärt Sjögrens syndrom Reumatiska sjukdomar som behandlats med immundämpande läkemedel (DMARDs)

37. Behandlingsprinciper vid RA MTX + ev Kortison Otillräcklig effekt • Biologiskt läkemedel • TNF hämmare • Rituximab • Abatacept • IL-6 hämmare • Hämmare av IL-1, IL-17? • Annat DMARD • - Antimalariamedel • - Sulfasalazin • Ciklosporin • ”Guldsalt” • Leflunomid

38. METOTREXAT • Verkningsmekanism (oklar) • Inhib av dihydrofolatreduktas (hämmad celldelning) • Inhib av AICAR*  Ökad cAMP produktion  anti-inflamatoriskt svar • ( Th1 cytokiner,  Th2 cytokiner) • Effekt • Anti-inflammatorisk, effekt kommer efter tidigast 6-8 veckor • Biverkningar • Illamående • Leverpåverkan (om stegring av s-ALAT 2-3 ggr dosminskning) • Pneumonit (1-2%/år), Behandling: Utsättning av MTX + steroider • Benmärgshämning (bara vid samtidig njur insufficiens) • Dosering • 10-25 mg 1 dag per vecka!!!! • Folsyratillskott 2 dagar per vecka (T Folacin 5mg) för att minska biverkningsrisken *) Ett enzym som bidrar till nedbrytningen av adenosin intracellulärt

39. TNF-hämmare • Verkningsmekanismer för TNF: • Produktion av andra inflam cytokiner ex IL-1 • Produktion av adhesionsmolekyler på endotel och rekrytering av leukocyter • Produktion av kemotaxiner – attraktion av inflam celler • Tillväxt av synovian – pannusbildning • Produktion av metalloproteinaser - bryter ned brosk & ben • HÄMNING av ovanstående resulterar i MINSKAD ben & broskdestruktion • Preparat (adminstrationssätt): • Etanercept(Enbrel®), ges subkutant 1g/vecka • Infliximab (Remicade®) ges iv var 8:e vecka • Adlimumab(Humira®) ges subkutant var annan vecka • Certolizumab(Cimzia ®) ges subkutant var annan vecka • Golimumab(Simponi®) ges subkutant var 4:e vecka • Biverkningar: • - Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk (spec TB) • -Indikationer: • RA, Spondylartriter, (svåra uveiter, aortitietetc) • Psoriasis • Mb Crohn

40. Övriga ”biologiska” preparat • Rituximab (Mabthera®): • Anti-CD20 antikropp, cytotoxisk mot B-celler • Ges iv var 6:e månad, • Långsamt insättande effekt • Biverkningar: Infusionsreak., på sikt evhypogammglobulinemi • Indikationer: KLL, Lymfom, RA, (SLE, småkärlsvaskulit) • Abatacept (Orencia®): • Blockerar reversibelt ko-stimulering av T-celler via CTLA4-Ig • Ges iv var 4:e vecka, • Effekt kommer över 2-3 månader vid RA • Biverkningar: Infusionsreaktioner, lätt ökad infektionsrisk, • Indikationer: RA,

41. Övriga ”biologiska” preparat • Tosilizumab (Roactemra®): • Binder till IL-6-receptorn och hindrar IL6 bindning • Ges iv var 4:e vecka, • Effekt kommer över 2-3 månader vid RA (CRP normaliseras direkt) • Biverkningar: Infusionsreaktioner, tendens till leukopeni, leverpåverkan, lipidstegring • Indikationer: RA • Kineret (Anakinra®): • Binder till IL-1-receptorn och hindrar IL1 bindning • Ges subkutant dagligen!! • Relativt snabbt insättande effekt • Biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk • Indikationer: RA, (”familjära febersjukdomar”, akut gikt)

42. Antimalariamedel • Verkningsmekanism/historik: • Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet • Ackumuleras i vesikler i leukocyter – effekt på antigenpresentation? • Full effekt först efter 4-6 månader • Preparat (adminstrationssätt): • - Hydroxyklorokin (Plaquenil®)dagligen2-4 mg/kg per oralt • Biverkningar: • Toxiska retinainlagringar?, huvudvärk, yrsel, illamående • Indikationer: • RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation) • SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom)

43. Sulfasalazin • Verkningsmekanism: • Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia på 1940-talet • Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra • Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager, nedreglering av leukotriener • Preparat (adminstrationssätt): • Sulfasalazin (Salazoprin®) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt • Biverkningar: • Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni (de första mån), urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermamotilitet • Indikationer: • Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom • Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion), • SpA, Psoriasisartrit (sannolikt liten effekt)

44. Ciklosporin /Tacrolimus • Verkningsmekanism: • Calcineurinhämmare – inhiberar transkription av cytokiner och cytokinreceptorer • Nedreglering av IL-2 receptor och IL-1 receptor • Hämmar APC – T cellsinteraktion och T cellsaktivering • Kraftig effekt på cellulär immunologi utan benmärgshämning • Preparat (adminstrationssätt): • Ciklosporin (Sandimmun®), Takrolimus (Prograf®) ges per oralt • Biverkningar: • Hypertrikos, hypertoni, GFR-sänkning (njurar), kärlpåverkan, hyperlipidemi, gingivahyperplasi, tremor • VANLIGT MED LÄKEMEDELSINTERAKTIONER! • Indikationer: • Organtransplantation • RA, (SLE-nefrit, vaskulit)

45. Behandlingsprinciper vid Spondylartrit MTX + ev Kortison Otillräcklig effekt • Biologiskt läkemedel • TNF hämmare • Rituximab • Abatacept • IL-6 hämmare • Hämmare av IL-1, IL-17? • Annat DMARD • -Antimalariamedel • Sulfasalazin? • Ciklosporin • ”Guldsalt” • Leflunomid

46. Behandlingsprinciper vid SKOV av svår SLE och småkärlsvaskulit CYKLOFOSFAMID iv + Kortison hög dos (ev plasmaferes om s-kreat > 500 mikromol/lit) Om remision Otillräcklig effekt • Efter 4-5 mån skifte till: • Azatioprin eller • Metotrexat • Försök med: • Mykofenolatmofetil • Rituximab

47. Behandlingsprinciper vid lättare SLE skov och i ”lugn” fas Mot akut skov: Kortison i 1-3 månader • För att förhindra nya skov: • - Antimalariamedel • Metotrexat (om mkt artriter) • Mykofenolatmofetil (om klorokin inte räcker) • Ciklosporin (om klorokin inte räcker)

48. Cyklofosfamid (Sendoxan®) • Verkningsmekanism: • Pro-drug • Aktiveras genom leverns Cytochrome P450 • Ingriper i syntesfasen och blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin • Preparat (adminstrationssätt): • - • Biverkningar: • - • Indikationer: • -

49. Cellcykel G1 M S G2

50. Cyklofosfamid (Sendoxan®) • Verkningsmekanism: • Ingriper i Syntesfasen o blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin • Preparat (adminstrationssätt): • - Cyklofosfamid (Sendoxan®) ges per oraltdagligenellerintravenöstvar 3-4:e vecka • Biverkningar: • Anemi, • Leukopeni; kommer 10-12 dagar efter administrering – dosrelaterad • Infektionsrisk om leukopeni! • Störd spermatogenes, Amenorré • Hemorrhagisk cystit (ge sulfhydrylinnehållande substans iv samtidigt med dropp; Mesna® Uromitexan) • Alopeci • Indikationer: • - Svår SLE eller småkärlsvaskulit