REATTIVITA’ degli ANELLI ETEROAROMATICI

1. REATTIVITA’ degli ANELLI ETEROAROMATICI

2. Eteroaromatici di tipo piridinico diminuiscono la densità di carica negativa sull’anello La presenza di eteroatomi influenza la reattività: Eteroaromatici di tipopirrolico aumentano la densità di carica negativa sull’anello

3. PIRIDINA nella reazione con ELETTROFILI sono più attive le posizione 3 e 5, oltre che l’azoto piridinico nella reazione con NUCLEOFILI è più attiva la posizione 4, e 2-H e 6-H sono i protoni più acidi

4. PIRROLO PIRROLO le reazioni con ELETTROFILI sono possibili in qualunque atomo di carbonio: in generale, la reazione di sostituzione elettrofila è più favorita che nel benzene i NUCLEOFILI reagiscono con il protone pirrolico

5. Supponiamo che una reazione possa procedere da A al prodotto B, o da A al prodotto C e che alle due reazioni siano associate due energie diverse come riportato nel grafico. B  A  C En. La reazione che porta a B va sotto controllo termodinamico (lunghi tempi di reazione e alte temperature): B è il prodotto termodinamicamente più stabile, a energia più bassa. La reazione che porta a C va sotto controllo cinetico (tempi più brevi di reazione, temperature più basse), essendo coinvolta la più bassa energia di attivazione. en. di attivazione A C ∆G di reazione B c. di reaz.

6. B  A  C Entrambe le reazioni irreversibili: si forma in quantità maggiore il prodotto con energia di attivazione minore (C): favorita la reazione più veloce. Entrambe le reazioni reversibili: dapprima si forma più C che B. Nel tempo, però, le reazioni si spostano in modo da formare in quantità maggiore il prodotto più stabile (B) C ridà A più di quanto faccia B, che è il prodotto termodinamicamente più stabile. c. di reaz.

7. Reazioni con elettrofili es. : solfonazione naftalene es. : reazioni di elettrofili con la piridina veloce e reversibile elettrofili: H+, acidi di Lewis, ioni metallici, R-X, alogeni, peracidi più difficile da far avvenire e irreversibile elettrofili: H+, NO2+, SO3, Cl+, RCO+, R+, O3

8. La reattività dell’azotocon elettrofili in composti eteroaromatici: reagisce molto facilmente anione del pirrolo pirrolo reattività quasi nulla: il doppietto è funzionale a mantenere le condizioni di aromaticità

9. La reattività dell’azotocon elettrofili in composti eteroaromatici: piridina reagisce facilmente reattività nulla: il doppietto è già impegnato nel legame con -R ione piridinio

10. La reattività dell’azotocon elettrofili in composti eteroaromatici: • Altri gruppi elettron-donatori nella molecola ne aumentano la reattvità. • Viceversa i gruppi elettron-attrattori. • Elettrofili possibili: H+, acidi di Lewis, ioni metallici, alogeni. • Generalmente non avvengono reazioni di sostituzione all’azoto. • Quando sono presenti più atomi di azoto, reagisce quello con doppietto libero:

11. La reattività del carboniocon elettrofili in composti eteroaromatici: • Gruppi elettron-donatori favoriscono la reazione. Viceversa gruppi elettron-attrattori • Le reazioni non sono identiche ma simili a quelle del benzene • elettrofili: H+, NO2+, SO3, Cl2, RCO+, R+, O3

12. Attacco di un elettrofilo a un azoto piridinico Paragoniamo l’azoto a quello di un’ammina terziaria: esso reagisce più o meno facilmente con molte specie elettrofile protoni  Sali acidi di Lewis  composti di coordinazione ioni di metalli di transizione  complessi alogenuri reattivi  Sali quaternari alogenuri  addotti agenti ossidanti  N-ossidi agenti ammidanti  N-ammino derivati

13. Se l’elettrofilo è H+ pka il doppietto dell’azoto occupa un orbitale sp3 9.7 il doppietto dell’azoto occupa un orbitale sp2, più elettronegativo e con minore disponibilità a formare legami 5.2 il doppietto dell’azoto occupa un orbitale sp, ancora più elettroneativo. ≈0

14. Per studiare la basicità degli eterocicli si può utilizzare il pka nello studio degli equilibri acido base Più alto è il pka, più basico è il composto Il pka è una misura qualitativa della reattività degli atomi di azoto verso gli elettrofili

15. La reattività verso gli elettrofili è influenzata dai sostituenti. Aumenta in presenza di sostituenti elettron-donatori, in particolare in posizione 2 e 4

16. AMMINOpiridine: L’aumento di basicità della 2-amminopiridina (+1,7) rispetto alla piridina, è minore che nella 4-amminopiridina (+4,0): l’effetto mesomerico elettron-donatore del gruppo amminico (+M) è bilanciato dall’effetto induttivo (-I), più forte in posizione 2 che in posizione 4. Gli effetti induttivi diminuiscono con la distanza dall’atomo di azoto, nell’ordine 2 > 3 > 4. METOSSIpiridine: L’effetto induttivo ha un effetto maggiore in questi composti, tanto che le 2-metossipiridine ha una basicità più bassa (-1.9) della piridina a causa di un forte effetto induttivo –I del gruppo MetO- POLICICLI eteroaromatici: La presenza di anelli benzenici fusi agli eterocicli influenza poco la basicità dell’eteroatomo rispetto alla piridina.

17. altri esempi di pka in composti eterocicli

18. DIMENSIONI: gli effetti sterici, legati alle dimensioni dei sostituenti in posizione 2 e 6, oltre che alle dimensioni dell’elettrofilo, influenzano la reattività dell’eteroatomo La basicità delle piridine con l’elettrofilo più piccolo (H+) è influenzata solo da sostituenti molto ingombranti come i terzbutili, ma non dai metili

19. ESEMPIO 1. Le piridine hanno odore sgradevole e le acridine hanno proprietà irritanti e lacrimogene. Tuttavia, la 2,6-di-terzbutilpiridina (1), dopo purificazione su silice, perde il suo caratteristico odore, mentre la dimetilacridina (2) non è irritante né tossica: ciò è dovuto al fatto che la coordinazione dell’azoto con metalli di transizione nei tessuti biologici risulta impedita in questi composti (JOC,1978, 36-46)

20. ESEMPIO 2. La N-alchilazione della 2,6-di-terzbutilpiridina risulta sfavorita proprio a causa dell’ingombro sterico sull’azoto. Tuttavia, la reazione può essere condotta ad elevata pressione di 10.000 atm. (JOC, 1982, 1977). Per trattamento termico, dal sale N-metilpiridinio si ri-ottiene la di-terzbutilpiridina e lo ioduro di metile.

21. SOSTITUZIONE ELETTROFILA al CARBONIO effetto degli eteroatomi: Gli effetti orientanti e mesomerici sono simili a quelli previsti per il benzene: Attivanti: -NH2, -OH (fortemente elettron-donatori) [o,p orientanti] -R (debolmente donatori) [o,p orientanti] alogeni (accettori) [o,p orientanti] Disattivanti: -NO2, -COR, -SO2R (accettori) [m orientanti]

22. SOSTITUZIONE NUCLEOFILA al CARBONIO SOSTITUZIONE NUCLEOFILA al CARBONIO Queste reazioni sono possibili in condizioni di reazione più drastiche e/o in presenza di gruppo elettron-attrattori Esempio: formazione dell’o-nitrofenolo. -il nitrobenzene fuso con potassa in presenza di aria dà l’o-nitrofenolo -il nitro gruppo stabilizza l’intermedio anionico delocalizzando ulteriormente la carica negativa -l’attacco in orto è preferito a causa dell’effetto induttivo –I del nitro gruppo -per ottenere il fenolo 3 è necessario avere un agente ossidante (in presenza di aria) per eliminare lo ione idruro

23. REAZIONI di SOSTITUZIONE NUCLEOFILA su compostietero-aromatici E’ più facile che la reazione torni indietro verso i reagenti in genere è favorita da nucleofili molto forti, come NH2-, LiR, LiAlH4, ma anche alcuni più deboli come NaBH4, OH-, CN-

24. REAZIONI di SOSTITUZIONE NUCLEOFILA su compostietero-aromatici In genere, nello ione piridinio, la reazione di sostituzione nucleofila risulta più favorita in modo da neutralizzare la carica positiva sull’azoto