UNITA' OPERATIVA

1. UNITA' OPERATIVA Direttore: Dott. F. Romeo ANATOMIAPATOLOGICA 87100 Cosenza - Via F. Migliori - Tel. Segreteria 0984/681380 R. Koch 5 aprile 2008 - Hotel Belvedere – Belvedere M.mo (CS) “Il Carcinoma Tiroideo” Anatomia Funzionale del Nodulo Tiroideo Dr. Francesco Romeo

2. Classificazione Lesioni Nodulari Tiroidee Derivati dall’epitelio follicolare Tumori benigni: Adenoma tiroideo macrofollicolare microfollicolare a cellule di Hurtle Tumori maligni Forme differenziate o scarsamente differenziate Papillare Follicolare (a cell. di Hurtle e insulare) Carcinoma misto papillare-follicolare Forme indifferenziate - Carcinoma anaplastico Derivati dalle cellule C parafollicolari Carcinoma midollare Non-epiteliali Linfomi Sarcomi Teratomi • Secondari

3. Il nodulo tiroideo Caratteri macroscopici nodulo multipli singolo Gozzo multinodulare Adenoma tiroideo A seconda del contenuto di cellule, colloide e di fenomeni regressivi, i noduli si presentano in diversi modi: cistico colloidale solido biancastro Poche cellule, molta colloide Molte cellule, poca colloide Per la presenza/assenza di capsula Noduli capsulati/non capsulati/margini stellati

4. La citologia tiroidea Nasce negli anni 50 a Stoccolma Scopo principale è di differenziare i noduli maligni o potenzialmente tali (terapia chirurgica), da quelli benigni (follow-up) È diagnostica per il carcinoma papillare, l’anaplastico, per il midollare e per le patologie infiammatori. Procedura di screening per le neoplasie follicolari. Devono essere sottoposti ad agoaspirazione tutti i noduli palpabili soprattutto se singoli, o noduli non palpabili dimostrabili ecograficamente (Tambouret R. et al, “Ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy of the thyroid” Cancer cytophatol, 87, 299-305; 1999)

5. La citologia tiroidea nucleo rotondo e scuro di piccole dimensioni, membrana nucleare regolare cromatina finemente dispersa assenza di nucleoli citoplasma scarso Cellula follicolare • Vari tipi di metaplasia • Metaplasia ossifila (o a cellule di Hurtle): • notevole aumento del citoplasma eosinofilo (per l’aumento del contenuto dei mitocondri). • il nucleo più grande con evidente nucleolo. • Metaplasia a cellule chiare: • abbondante citoplasma chiaro (per dilatazione dei mitocondri o accumulo di glicogeno mucina e lipidi).

6. La citologia tiroidea Il fondo degli strisci è costituito da sangue, colloide, rare cellule infiammatorie e macrofagi ad acciottolato, a formaggio svizzero, con “fratture” da coartazione Colloide In linea generale, Tanta colloide e poche cellule, buon numero di macrofagi (nodulo macrofollicolare) Poca colloide e molti tireociti (nodulo microfollicolare)

7. La citologia tiroidea Noduli iperplastici e cistici • Si presentano come: • lamine “monostrato” di cellule follicolari tipiche che assumono aspetto “a favo d’ape” o a “sferula” (macrofollicoli). • Possibile il reperimento di cellule follicolari organizzate intorno ad una piccola masserella di colloide (microfollicoli) • Il fondo è dominato dalla colloide e, se sono presenti fenomeni regressivi, anche macrofagi schiumosi, tralci di stroma, cristalli e fibrosi.

8. La citologia tiroidea Neoplasie Follicolari Adenomi normo-macrofollicolari: Lamine e sferule (o rosette) di cellule follicolari tipiche, frammenti di stroma e colloide ben rappresentata (del tutto sovrapponibile al gozzo iperplastico). Adenomi microfollicolari Formazione di microfollicoli con scarsa colloide; la cellula follicolare può essere più grande o polimorfa. Se le cellule follicolari si aggregano in strutture senza formazione di lume ben definito Sferula o rosetta Se le cellule follicolari si aggregano in strutture con formazione di lume ben definito contenete o meno colloide. Microfollicolo

9. Lamine e sferule microfollicoli

10. La citologia tiroidea invasione capsulare invasione vascolare Parametri istologici Neoplasie Follicolari La citologia dei carcinomi follicolari differenziati è del tutto sovrapponibile a quella degli adenomi microfollicolari Vero problema diagnostico in citologia Per cui tutti i noduli con architettura microfollicolare, soprattutto se singoli, richiedono la chirurgia. (Gardner HA, et al, ”Predictive value of fine-needle aspiration of the thyroid in the classification of follicular lesions”. Cancer. 1993 Apr 15;71(8):2598-603.)

11. La citologia tiroidea Neoplasie Follicolari a Cellule Ossifile • Diversi quadri citologici: • Microfollicoli • Normo-macrofollicoli • Sincizi • Cellule disperse e singole • Strutture papillari • Le cellule hanno: ampio citoplasma con margini netti • grosso nucleo a volte pleomorfo • evidente nucleolo eosinofilo. Sebbene alcuni autori (1) hanno suggerito criteri per distinguere l’adenoma dal cancro, anche in questo caso la diagnosi di natura è estremamente difficile. (1) Nayar R, Frost AR. “Thyroid aspiration cytology: a "cell pattern" approach to interpretation.” Semin Diagn Pathol. 2001 May;18(2):81-98. Review

12. La citologia tiroidea Carcinoma Papillare Malgrado il nome, le modalità di crescita di questo carcinoma sono innumerevoli, ma tutte sono accomunate dalle caratteristiche nucleari delle cellule. è la cellula che definisce il carcinoma papillare e non l’architettura. Ma allora come è ‘sta cellula?

13. La citologia tiroidea Carcinoma Papillare • La cellula del carcinoma papillare: • Ha nucleo ovale con membrana irregolare • Chiarificazione nucleare (“aspetto a vetro smerigliato”) • Pseudo-inclusi nucleari • Profonde incisure nucleari (Grooves) • Il nucleolo è singolo, spesso piccolo, e localizzato alla periferia nuclare. Oertel YC, et al,“Diagnosis of malignant epithelial thyroid lesions: fine needle aspiration and histopathologic correlation”.Ann Diagn Pathol. 1998 Dec;2(6):377-400. Review Il preparato è, di solito, molto cellulato e le cellule neoplastiche si dispongono a formare microfollicoli, macro-normofollicoli, lamine monostratificate ramificate e le classiche papille (ammassi digitiformi tridimensionali) Faser CR et al, . ”Papillary tissue fragments as a diagnostic pitfall in fine-needle aspirations of thyroid nodules.” Diagn Cytopathol. 1997 May;16(5):454-9.

14. La citologia tiroidea Carcinoma Papillare • Caratteristiche ancillari: • l’aspetto curvilineo dei margini dei lembi neoplastici • Cellule giganti multinucleate con citoplasma denso, talvolta schiumoso. • Corpi psammomatosi (calcificazioni di aspetto lamellare “a bulbo di cipolla”). • La colloide, quando presente, assume una particolare densità che gli conferisce l’aspetto “a gomma da masticare”

15. La citologia tiroidea Carcinoma Papillare e Neoplasie Follicolari Per riassumere brevemente le diversità citologiche del carcinoma papillare e dei noduli microfollicolari si può ricorrere ad un semplice esempio:

16. La citologia tiroidea Carcinoma Midollare Strisci molto cellulati con gruppi cellulari lassi o cellule isolate o immersi in una matrice di materiale amorfo acellulare di aspetto fibrillare (amiloide) • Le cellule neoplastiche possono essere: • Piccole, rotonde od ovalari, con nucleo eccentrico • Fusate con nucleo centrali • Poligonali con grandi nuclei (con ampio citoplasma con granuli rossastri) • La cromatina è grossolanamente granulare con nucleoli incospicui (tipica dei tumori neuroendocrini) e sono frequenti multinucleazioni e pseudo-inclusi nucleari. • (Papaparaskeva K. Et al, “Cytologic diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland” Diagn. Cytopathol., 22, 351-357, 2000)

17. La citologia tiroidea Carcinoma Poco Differenziato & Anaplastico • Abbastanza semplici da diagnosticare • Le cellule sono: • Marcatamente pleomorfe con variazioni di dimensioni da piccole, a giganti, ad aspetto sarcomatoso. • Frequenti le multinucleazioni, le aberrazioni nucleari, le mitosi ed i fenomeni di “cannibalismo cellulare” • Possono trovarsi isolate o organizzate in lembi tridimensionali (con marcata sovrapposizione nucleare) immerse in un fondo di ematico, necrotico ed infiammato (diatesi tumorale).

18. Istologia del nodulo

19. Istologia del Nodulo Tiroideo Adenoma Tiroideo Proliferazione di cellule tiroidee delimitata da una sottile capsula completa Normofollicolare Macrofollicolare (colloidale) Microfollicolare (fetale) Trabecolare/solido (embrionale) Diversi pattern di crescita Mitosi rare o assenti Possibili fenomeni degenerativi (emorragie, calcificazioni, fibrosi, degenerazione cistica).

20. Istologia del Nodulo Tiroideo Adenoma Tiroideo Diagnosi differenziale Negli adenomi con iperplasia pronunciata: Possibili formazioni papillari Chiarificazione nucleare Diagnosi differenziale con carcinoma papillare Pattern solido Diagnosi differenziale con carcinoma follicolare Nuclei bizzarri

21. Istologia del Nodulo Tiroideo Adenoma Tiroideo a cellule ossifile Caratterizzato da una proliferazione di cellule ossifile (o di Hurthle): ampio citoplasma con margini netti grosso nucleo a volte pleomorfo evidente nucleolo eosinofilo Possibili bizzarrie nucleari piuttosto marcate Microfollicolare Trabecolare/solido Papillare Diversi pattern di crescita:

22. Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA PAPILLARE • Più comune dei tumori maligni tiroidei (80-85% dei casi) con sopravvivenza altissima (a parte alcune varianti): oltre 95% a 10 anni (DeGroot LJ, et a.l “Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinom”. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Aug;71(2):414-24) • Capsulato (variante follicolare) o non capsulato (variante papillare classica); la capsula è quasi sempre molto spessa. • Costituito da cellule particolari con nuclei chiari e irregolari, con pseudo-inclusioni e solchi, nucleoli poco evidenti: questi aspetti sono SUFFICIENTI PER LA DIAGNOSI. • Variabile presenza di corpi psammomatosi.

23. Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA PAPILLARE • Variante Classica • Variante Follicolare (e capsulata) • Variante Ossifila • Variante Warthin-like • Variante a Cellule chiare • Variante Sclerosante Diffusa • Variante a Cellule alte (Tall-Cells) Macro-follicolare Cistica Solida Prognosi peggiore Tutte accomunate dal tipo cellulare Curiosità: il nome deriva dal primo tumore di questo tipo studiato che presentava pattern di crescita papillare

24. Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA FOLLICOLARE Tumore maligno la cui cellularità è sovrapponibile alle cellule follicolari normali (10% dei tumori maligni tiroidei) Follicoli ben differenziati Pattern di crescita Possibile formazione di aree trabecolari e cribriformi Solido Ha tendenza all’infiltrazione vascolare, capsulare e del parenchima tiroideo adiacente Secondo WHO il carcinoma a cellule ossifile (di Hurtle) è una variante del carcinoma follicolare

25. Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA FOLLICOLARE Invasione vascolare Definita come presenza/protrusione, nei vasi adiacenti al tumore, di masse cellulari follicolari rivestite da endotelio (endotelizzate) Invasione capsulare Definita come interruzione completa della capsula che circonda la neoplasia che deve essere sempre dimostrata. (Heffess CS, Thompson LD. ”Minimally invasive follicular thyroid carcinoma. Endocr Pathol. 2001 Winter;12(4):417-22) Dopo la “rottura” capsulare, il tumore protrude nel parenchima o all’esterno formando il classico “fungo neoplastico”

26. Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA FOLLICOLARE Sulla base di questi due parametri: Carcinoma follicolare minimamente invasivo Carcinoma follicolare invasivo Tumori, in genere, non capsulati. Ampie aree di infiltrazione capsulare nei tessuti circostanti ed ampia invasione vascolare • Tumori capsulati • Presenza solo di invasione capsulare (prognosi simile all’adenoma). • Presenza solo di invasione vascolare (angioinvasivo) • Presenza di entrambi. Quando i tumori capsulati hanno infiltrazione vascolare estesa (maggiore di 4 vasi) hanno prognosi simile al carcinoma invasivo (Rosai J “ Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology” Mosby eds, 2004: 515-594) (Baloch Zw, LiVolsi VA. “Pathology of the tryroid gland” in LiVolsi VA a ASA SL eds Endocrine Pathology. New York: Churchill Livingstone, 2002 61-88) (Lo CY, Chan WF, Lam KY, Wan KY. “Follicular thyroid carcinoma: the role of histology and staging systems in predicting survival.” Ann Surg. 2005 Nov;242(5):708-15)

27. Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA MIDOLLARE • Neoplasia derivata dalle cellule C parafollicolari che si può presentare in forma familiare o sporadica. • La forma familiare è legata ad una mutazione genica dell’oncogene RET ed ha una trasmissione autosomica dominante. • Fa parte della sindrome MEN (multiple endocrine neoplasia) tipo 2 con il feocromocitoma surrenalico e l’iperplasia delle paratiroidi • E’ una forma piuttosto aggressiva che si presenta con metastasi linfonodali, anche mediastiniche, all’esordio. • Una mortalità del 50% a 10 anni, lievemente superiore nelle forme familiari ed ereditarie

28. Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA MIDOLLARE • Definito “grande simulatore” per la molteplicità dei suoi quadri istologici (carcinoid-like, paraganglioma-like, trabecolare, ghiandolare, pseudopapillare). • È una proliferazione solida di cellule rotonde o poligonali relativamente monomorfe, intersperse in una sostanza fibrillare chiamata amiloide, stroma altamente vascolarizzato e ialinizzato. Possibili sono le forme plasmocitoidi e allungate (bifasicità) • Dal momento che le cellule producono calcitonina, l’evidenziazione immunoistochimica di questa sostanza consente la diagnosi di certezza

29. Positività alla calcitonina

30. Istologia del Nodulo Tiroideo CARCINOMA INSULARE E’ caratterizzato da una struttura a “nidi” (insulare) e da tireociti piccoli e scuri (con molte mitosie aree di necrosi) E’ aggressivo, con sopravvivenza a 10 anni inferiore al 50% Si presenta spesso con invasione vascolare e con metastasi già al momento della diagnosi CARCINOMA ANAPLASTICO Estremamente con una sopravvivenza a 1 anno inferiore al 10% dei casi Spesso già inoperabile al momento della diagnosi Presenta cellule grandi rotonde o fusate, spiccato pleomorfismo nucleare, abbondanti mitosi, ampie aree di necrosi, spiccata tendenza all’invasione vascolare.

31. Diagnosi intraoperatoria nella chirurgia tiroidea Il ruolo della diagnosi intraoperatoria è controverso e tuttora oggetto di dibattito per il ruolo sempre più determinate che ha la citologia tiroidea. • La sua utilità è limitata alla distinzione tra: • Adenoma follicolare • Carcinoma minimamente invasivo • Variante follicolare del carcinoma papillare. • E solo quando la citologia ha esito sospetto per malignità.

32. Diagnosi intraoperatoria nella chirurgia tiroidea • Tuttavia: • Invasione vascolare e capsulare non sono sempre riscontrabili in estemporanea • Spesso il congelamento altera la citologia in modo tale da offuscare i caratteri del carcinoma papillare • Il lobo risparmiato spesso presenta reciva di noduli a distanza di tempo. Leteurtre E et al, “Why do frozen sections have limited value in encapsulated or minimally invasive follicular carcinoma of the thyroid? Am J Clin Pathol. 2001 Mar;115(3):370-4. Inoltre il valore predittivo delle due tecniche (FNA e FS) è sovrapponibile (Chao TC et al, Surgical treatment of solitary thyroid nodules via fine-needle aspiration biopsy and frozen-section analysis. Ann Surg Oncol. 2007 Feb;14(2):712-8) Quindi…ne vale la pena?????

33. R. Virchow Grazie per l’attenzione!!!