RETROVİRUS’LAR VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI

1. RETROVİRUS’LAR VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI Prof.Dr.Ömer POYRAZ

2. RETROVİRİDAE AİLESİ • Retrovirus'lar Retroviridae ailesinde yer alırlar. • Çeşitli vertebralı türlerinde hastalık oluştururlar. • Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda retrovirüslerin çeşitli neoplazilere yol açtığı gösterilmiştir. • Retrovirus'ların ayrıca otoimmün hastalıklara, immün yetmezlik sendromuna, aplastik ve hemolilitik anemiye, kemik ve eklem hastalığına yol açtığı da bildirilmektedir. • Retrovirus'lar Revers Transkriptaz enzimine sahip olan tek virüs grubudur. • Bu enzim virüsün hücre içerisine girişini takiben, tek iplikcikli viral RNA'dan çift iplikcikli DNA oluşumunu katalize eder. • Provirus olarak adlandırılan bu yeni DNA, konak hücrenin DNA'sı ile entegre hale gelir. • Bu sayede hücre genomu ile entegre halde iken, hücresel RNA polimeraz aracılığı ile, DNA provirüsünden RNA transkripsiyonu oluşur. • Bu RNA hem mRNA olarak viral antijenleri sentezler, hem de genomik RNA'yı oluşturur.

3. Morfolojik Yapıları ve Genel Özellikleri • Retrovirus'lar 80-120 nm büyüklüğünde, küresel görünümde RNA virüsleridir. • Nükleik asitleri birbirinin aynısı olan iki adet tek iplikcikli RNA molekülünden oluşmuştur. • Virüsün genomunda ayrıca revers transkriptaz enzimi yer alır. • Viral genomu ikozahedral simetrili bir kapsid çevreler. Kapsid kısmında ribonükleoproteinler bulunur. • En dış kısımda ise lipid ihtiva eden çift tabakalı bir zarf vardır. • Zarf üzerinde ise glikoproteinden oluşan yuvarlak çıkıntılar yer alır. • Retrovirus'lar iki tip antijene sahiptir. • Birinci tip antijenler viral zarf üzerinde bulunan glikoprotein çıkıntıları ile ilişkili antijenlerdir. • Bunlar tipe özgül ya da alt gruba özgül antijenlerdir. • Buna karşı oluşan antikorlar farklı türdeki Retrovirus'lar ile reaksiyona girmezler. • Bu antijenik yapılar viral genomda yer alan env genleri tarafından kodlanırlar. • Bu antijenlere karşı nötralizan antikorlar oluşmaktadır. • İkinci tip antijenler ise virüsün özünde yer alan antijenler olup, bunlar viral genomdaki gag genleri tarafından kodlanırlar. • Bu antijenler gruba özgül antijenler olup, bunlara karşı oluşan antikorlar farklı türdeki Retrovirus'lar ile reaksiyona girerler.

4. Şematik Görünümleri

5. Elektron Mikroskopundaki Görünümü

6. Genetik Yapısı Viral genomda 3 tür gen bulunur. 1 - Gag Geni : Virüsün kor proteinlerini ve matriks proteinlerini kodlar. 2 - Pol Geni : Virüsün revers transkriptaz ve proteaz enzim proeinlerini kodlar. 3 - Env Geni : Viral zarf üzerinde yer alan glikoproteinleri kodlar.

7. Genetik Yapının Şematik Görünümü

8. Morfolojik Tipleri • Retrovirus'lar morfolojik yapılarına ve nükleokapsidin virüs içerisindeki konumlarına göre 4 grup altında incelenirler. • Bu özelliklerine göre Retrovirus'lar A, B, C, D olmak üzere 4 morfolojik tipe ayrılırlar.

9. A Tipi Retrovirus'lar • A tipi Retrovirus'lar yalnızca intra stoplazmik olarak bulunurlar. • Bunlar henüz olgunlaşmamış partiküller olup, B tipi partiküllerin öncüleridir. • 75-80 nm boyutlarında olup, enfeksiyon yapma yetenekleri bulunmaz. • İç kısımda ise iki molekülden oluşan RNA ve bunun etrafında çift kabuklu bir membran bulunur. • Bunlar hücre içerisinde olgunlaştıktan sonra B tipi partikül haline dönüşerek hücre dışına çıkarlar.

10. B Tipi Retrovirus'lar • B tipi Retrovirus'lar olgunlaşmamış Retro virus'lar olup, 100-130 nm büyüklüğündedirler. • Nükleokapsidleri tam merkezde olmayıp, kenara kaymış durumdadır. • Fare meme tümör virüsleri bu grupta yer alır.

11. C Tipi Retrovirus'lar • Retrovirus'ların çoğunluğu C tipi Retro virus'tur. 90-110 nm çapındadırlar. • Nükleokapsidleri virüsün orta kısmında merkezi olarak yerleşmiştir. • Human T Lenfotropik Virüsler ve Rous Sarcoma virüsleri bu grupta yer alır.

12. D Tipi Retrovirüsler • D tipi Retrovirus'ların nükleokapsidleri silindirik formda olup, merkezi olarak yerleşmiştir. • Hem hücre içi, hem de hücre dışı bulunurlar. AIDS etkeni olan HIV bu grupta yer alır.

13. Sınıflandırılması • Retroviridae ailesi 3 alt aileye ayrılır. 1 - Oncovirinae Alt Ailesi : Bu alt ailede insanlarda ve hayvan larda tümör oluşturan virüsler bulunmaktadır. Bu grupta insan için önemli olan Human T Lenfotropik Virüs (HTLV) yer alır. A,B,C ve D tipi Retrovirus'lar bulunur. 2 - Lentivirinae Alt Ailesi : Lentivirinae alt ailesinde yer alan virüsler yavaş bir şekilde ilerleyen hastalık tablosu oluştururlar. Hastalarda nörolojik bozukluklar ve immün supresyona yol açarlar. Bu aile içerisinde AIDS etkeni olan HIV bulunur. 3 - Spumavirinae Alt Ailesi : Bu alt ailedeki virüsler, inokule edildiği hücre kültürlerinde karakteristik olarak vakuol benzeri köpüklü dejenerasyonlar oluştururlar. İnsanlarda hastalık oluşturup oluşturmadığı tam olarak bilinmemektedir.

14. HUMAN T LENFOTROPİK VİRÜS (HTLV) • Oncovirinae alt ailesinde yer alırlar. C tipi Retrovirus'ların özelliklerini gösterirler. • İki ayrı tipi bulunmakta olup bunlar HTLV 1 ve HTLV 2 olarak adlandırılır. • Bu virüsler insanlarda T hücre lenfoması ve lösemiye neden olurlar.

15. Patogenez • HTLV'lerin olgun T hücrelerine karşı ilgileri bulunmaktadır. • Özellikle CD4 reseptörü taşıyan T helper lenfositlerine ilgileri vardır. • İn vitro olarak üredikleri hücreleri transformasyona uğratmaktadırlar. • Enfeksiyon oluşmasından, hastalığın ortaya çıkmasına kadar uzun bir latent dönem bulunur.

16. Patogenez

17. Klinik Bulgular • HTLV'nin doğal bulaşım yolları tam olarak bilinmemektedir. • Bununla birlikte kan ve kan ürünleri nakli, kontamine iğne batması, cinsel ilişki ve anneden bebeğe süt emzirme yoluyla geçtiği sanılmaktadır. • HTLV enfeksiyonları genellikle asemptomatik olarak seyreder. • Bazı durumlarda 25-30 yıl süren uzun bir latent dönemden sonra, özellikle 50 yaşın üzerindeki kişilerde T hücre lenfomasına yol açarlar. • T hücre lenfoması lenfadenopati, hepatosplenomegali ve bazende serebral tutulum ile karakterize bir hastalıktır. • Bu hastalık bazen derinin lenfomatöz infiltrasyonu şeklinde de ortaya çıkmakta ve mantar enfeksiyonları ile karıştırılabilmektedir. • Hastalık sırasında kandaki kalsiyum düzeyi yükselmekte, bu durum ise kemikteki osteoperotik lezyonlarla ilşkili olmaktadır. • Ayrıca özellikle kadınlarda demyelizasyon olmaksızın ilerleyici spastik paraliziye yol açabilmektedir.

18. Epidemiyoloji • HTLV enfeksiyonları tüm yeryüzünde görülmekle birlikte, Japonya'nın güney bölgesinde ve Amerika'nın güneydoğu bölgesinde endemik olarak görülür. • Tüm ülkelerde HTLV'ye karşı antikor pozitifliğinin % 1'in altında olmasına karşılık, endemik bölgelerde antikor pozitifliği % 10'un üzerindedir. • Lenfomalı hastalarda ise pozitiflik oranı % 50'nin üzerinde bulunmaktadır.

19. Laboratuvar Tanısı • Çeşitli serolojik yöntemlerle kanda antijen ve antikor araştırılmasıyla olmaktadır.

20. HUMAN IMMUNODEFICIENCY VİRUS (HIV) • İnsan Bağışıklık Yetmezliği virüsü olarak da bilinen Human İmmünodeficiency Virüs(HIV), onkojenik karakterde olmayan bir Retrovirus türüdür. • Kısa adı AIDS olan ''Sonradan Kazanılmış Bağışıklık Yetmezliği Sendromu'' tablosunu oluşturmaktadır. • AIDS ismi, ''Acquired Immüno Deficiency Syndrom'' kelimelerinin baş harflerinden alınmıştır. • D tipi Retrovirus'ların genel özelliklerini gösterirler.

21. Şematik ve Mikroskopik Görünümü

22. Tarihçesi • AIDS hastalığı ilk defa 1981 yılında tanımlanmış olup, bu sendroma neden olan etkenin bulunması 1983 yılı sonlarında olmuştur. • Virüs ilk defa Fransa'da Pastör enstitüsünde çalışan Montaigner ve arkadaşları tarafından bulunmuştur. • Bu araştırıcılar virüsü ilk defa lenfadenopatili bir hastadan izole etmiş olup, bu virüse Lenfadenopati Ascociated Virüs (LAV) adını vermişlerdir. • Daha sonra 1984 yılındaAmerika'da Gallo ve arkadaşları AIDS'li hastalarda bir Retrovirüs daha izole etmişler ve bu virüse HTLV III adını vermişlerdir. • İleriki yıllarda yapılan çalışmalarda gerek LAV'nin, gerekse HTLV III'ün aynı virüs olduğu ortaya konulmuş ve virüsün bazı yönlerden HTLV'den farklı olduğu anlaşılmıştır. • Bu yüzden önceden verilen isimler değiştirilerek, virüse Human Immünodeficiency Virüs (HIV) adı verilmiştir. • 1986 yılında ise Montaigner ve arkadaşları Afrika'da iki AIDS hastasından antijenik yönden farklı bir virüs izole etmişler ve bu virüse de HIV 2 adını vermişlerdir. • Morfolojik olarak tamamen HIV 1'e benzeyen bu virüs, yalnızca antijenik yönden farklıdır.

23. Üreme Özellikleri • AIDS virüsünün replikasyonu viral zarfın yüzeyinde bulunan glikoprotein yapısındaki çıkıntıların, hücre yüzeyindeki virüse özgül reseptörlere bağlanması ile başlar. • Bu virüse özgül reseptörler CD4 reseptörleri olup, başta TH lenfositleri olmak üzere, monositlerin, makrofajların ve nöronların yüzeyinde bulunurlar. • Virüs bu tür hücrelerin reseptörleri ile etkileşime girdikten sonra viral zarf hücre membranında eriyerek, nükleokapsid kısmı hücre içine girer. • Sitoplazmada nükleokapsid parçalanarak viral nükleik asit serbest hale gelir. • Virüsün revers transkriptaz enzimi faaliyete geçerek viral RNA'nın tek iplikcikli doğrusal DNA'sı oluşturulur. • Bu DNA replike olarak çift iplikcikli çembersel DNA haline dönüşür. • Daha sonra nükleus içine taşınan bu DNA, hücre DNA'sı ile entegre hale gelir. • Bu DNA'ya provirüs adı verilir.

24. Üreme Özellikleri • Bu proviral DNA konak hücre RNA polimeraz enzimi sayesinde transkripsiyona uğrar. • Bu transkripsiyon sonucunda genomik RNA ve mRNA'lar oluşur. • Genomik RNA'lar virüsün nükleik asidini oluşturmak üzere bol miktarda replike olurken, mRNA ise viral proteinlerin sentezini başlatır. • Oluşan viral proteinler kapsidi meydana getirmek için birleşirler. • Oluşan kapsidler içerisine nükleik asitler girerek viral nükleokapsidler oluşur. • Daha sonra bu nükleokapsidler hücre membranından dış ortama doğru tomurcuklanmayla zarflı hale gelirler. • Bu sayede olgun bir virüs partikülü meydana gelerek replikasyon siklusu tamamlanmış olur.

25. HIV Replikasyon Siklusu

26. HIV’in Tomurcuklanarak Hücreden Ayrılışı

27. Patogenez • HIV lenfotropik bir virüs olduğu için, organizmada yerleşmek ve üremek için başta lenfositleri seçerler. • Virüsün CD4 reseptörü taşıyan hücrelere affinitesi bulunması nedeniyle, CD4 reseptörü taşıyan çeşitli hücreler, virüs için hedef hücreleri oluştururlar. • CD4 reseptörü taşıyan en önemli hücreler ise TH lenfositleridir. • Bunun dışında TD lenfositleri de bu reseptörlerden bir miktar taşımaktadır. • Virüs TH lenfositlerini enfekte ettikten sonra bu hücreler içinde bir miktar üremeyi takiben genellikle latent hale geçerler. • Virüs yıllarca bu hücrelerde replike olmaksızın latent olarak canlılıklarını sürdürürler. • Virüs taşıyan T hücrelerinin, herhangibir dönemde antijenler veya mitojenlerle aktivasyonu durumunda, T hücreleri içindeki virüsler hızlı bir şekilde replike olup, bu hücreleri lizise uğratarak öldürürler. • Serbest hale geçen virüsler diğer T lenfositlerini enfekte ederek çoğalmaya devam ederler.

28. Patogenez • Normal sağlıklı bireylerde TH ve TS lenfositleri sayısal olarak orantılı bir şekilde bulunurlar. • Bu lenfositlerin yardımcı ve baskılayıcı rollerinin denge halinde olması sonucu hücresel bağışıklık oluşur. • Virüs üremesine bağlı olarak TH lenfositleri lizise uğrayarak gitikçe sayıca azalmaya başlarlar. • Bu dönemde TH ve TS arasındaki denge TS'nin lehine olarak bozulmaya başlar. • Bu durumda organizmadaki TS lenfositlerinin baskılayıcı fonksiyonları giderek artarak hücresel immünitenin azalmasına ve sonuçta yok olmasına neden olurlar. • Normal koşullarda TH hücreleri lenfokinler, gama interferonlar salgılayarak makrofajları, diğer T lenfositlerini, B lenfositlerini, doğal öldürücü hücreleri aktive ederler. • TS ise baskı yaparak bu aktivasyonun sınırsız olmasını engeller. • TH'lerin yok olması ile, bu tür aktivasyonlar giderek azalarak tamamen ortadan kalkar. • TS'lerin egemen duruma geçmesiyle bu tür aktivasyonlar aynı zamanda baskı altına alınır. Bunun sonucunda da hücresel immünite tamamen felç olur.

29. Patogenez • Hücresel immünitenin felç olmasıyla normalde hücresel immünite sayesinde hastalık oluşturmayan bir çok fırsatçı mikroorganizma, organizmada üreme fırsatına sahip olarak çeşitli hastalık tabloları oluşturur. • Bu hastalıkların tedavi edilememesiyle de ölümler oluşur. • Hücresel immünitenin kaybolması sonucu, B lenfositleri üzerindeki kontrol de ortadan kalkarak, B lenfositlerinin anormal çoğalmasına ve aktivasyonuna yol açacaktır. • Bunun sonucu olarak da enfekte kişilerde lenfadeopati ve hiper gamaglobulinemi tablosu ortaya çıkacaktır. • Organizmadaki monositler ve makrofajların HIV ile enfeksiyonu durumunda bu hücreler virüs üremesine bağlı olarak parçalanarak ölmezler, fakat fonksiyonlarını değiştirirler. • Virüs ile enfekte bu tür hücreler, taşıdıkları virüsü, organizmanın immün sisteminden koruyarak, organizma içinde yayılmasına, beyine ve akciğerlere ulaşmasına yardımcı olurlar. • Beyine ulaşan virüs nöronları ve glial hücreleri enfekte edebilirler. • Bu hücrelerin nörotoksik maddeler ve kemotaktik faktörler salgılamasıyla beyinde yangısal olaylar meydana gelir. • Buna bağlı olarak da hastalarda demans kompleksi ortaya çıkar.

30. CD4 Hücrelerinin Rolü

31. Patogenez

32. Klinik Bulgular • Virüs enfekte kişilerin kanında, sperminde ve çeşitli vücut salgılarında bulunur. • Buna bağlı olarak da virüs organizmaya genellikle kan ve kan ürünleri nakli, kontamine cerrahi malzemeler ya da enjektörlerin kullanımı, cinsel ilişki ve enfekte organ nakli ile bulaşmaktadır. • Bunun yanında enfekte kadından perianal yolla çocuğa da geçebilir. • Süt yoluyla geçiş de mümkündür. • Virüs en sık olarak rektal cinsel ilişki ile bulaşır. • Bu yüzden homoseksüellerde daha sık görülür. • Rektal cinsel ilişki sırasında rektumda meydana gelen çatlaklar ve mikrotravmalar sayesinde spermde bulunan virüsün organizmaya girişi daha kolay olur. • Hastalıkta kuluçka süresi oldukça uzun olup, ortalama 8-10 yıl arasındadır. • Bunun yanında nadiren de olsa akut enfeksiyonlar oluşabilmektedir. • Enfeksiyon başlangıçta asemptomatik olarak seyredebildiği gibi, çeşitli klinik formlarda da seyredebilir. • Hangi klinik formda seyrederse etsin sonuçta, T lenfositlerinde HIV üremesine bağlı olarak immün yetmezlik sendromu gelişerek, buna bağlı çeşitli hastalıklar ortaya çıkmaktadır.

33. HIV başlangıçta 4 klinik formda enfeksiyon oluşturur. 1-Akut Enfeksiyon 2-Asemptomatik Enfeksiyon 3-Yaygın İnatçı Lenfadenopati 4-Hematolojik Hastalıklar

34. Akut Enfeksiyon • Nadir olarak görülür. • Kuluçka süresi 1-12 hafta arasında değişmekte olup, ortalama 2-4 haftadır. • Hastalık aniden başlar. • Hastalarda ateş, terleme, halsizlik, eklem ve kas ağrıları, boğaz ağrısı, diyare gibi nonspesifik semptomlar görülür. • Ağızda yaygın aftlar oluşur. • Özellikle baş, boyun ve koltuk altı lenf bezlerinde büyüme meydana gelir. • Ayrıca menengoensefalit, myelopati, periferik nöropati gibi nörolojik belirtilere de sık rastlanır.

35. Asemptomatik Enfeksiyon • Enfekte olan kişilerin çoğunda başlangıçta hiç bir klinik belirti görülmez. • Virüsün tamamen latent hale geçmesiyle oluşur. • Bu tür kişiler kanlarında virüsü taşımakta olup bulaştırıcıdırlar. • Kişinin enfekte olduğu ancak serolojik incelemeler sırasında ortaya çıkar.

36. Yaygın İnatçı Lenfadenopati • Hastalar genellikle sağlıklı görünme lerine rağmen vücutlarının çeşitli bölgelerinde nedeni anlaşılamayan lenfadenopatiler oluşur. • Bu lenfadenopatiler ortadan kalkmayarak inatçı bir şekilde devam ederler. • Lenfadenopatinin 6 aydan uzun süre kalması, yaygın inatçı lenfadenopati (Persistan Jeneralize Lenfadenopati) olarak kabul edilir. • Lenfadenopatiler genellikle boyun, çene altı, baş ve koltuk altı bölgesinde bulunur ve çoğunlukla ağrısızdırlar.

37. Hematolojik Hastalıklar • HIV ile enfekte olan bazı kişilerde bir veya bir kaç kan elemanının baskılandığı gözlenir. • Buna bağlı olarak enfekte kişilerde genellikle İmmüno Trombositopenik Purpura tablosu oluşur. • Hastalarda kanama zamanı uzamış olup, çarpma sonucu vücutta çabuk çürüme ve peteşiler meydana gelir.

38. İmmün Yetmezlik Sendromuna Bağlı Olarak Gelişen Hastalıklar • Virüsün latet halden aktif hale geçmesiyle T4 hücreleri tamamen felce uğrar. • Bu durum ise hücresel immünitenin tamamen ortadan kalkmasına yol açar. • Buna bağlı olarak da enfekte kişilerde çeşitli hastalıklar gelişir. • Gelişen hastalıklar şunlardır.

39. Fırsatçı Enfeksiyonlar • Normal kişilerde enfeksiyon oluşturmayan bir çok fırsatçı mikroorganizma hücresel bağışıklığın ortadan kalkmasıyla enfekte kişilerde üreyerek hastalık oluşturma fırsatı yakalarlar. • Buna bağlı olarak hasta kişiler bu tür fırsatçı enfeksiyonların iyileşmemesi nedeniyle, bu tür enfeksiyonlara yenik düşerek ölürler.

40. Akciğer Enfeksiyonları • M. tübercülosis, M. avium gibi bakteriler, Cytomegalovirus'lar, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum gibi mantarlara ve Pnömocystis carinii gibi parazitlere bağlı olarak akciğerlerde enfeksiyonlar ortaya çıkabilmektedir.

41. Gastrointestinal Enfeksiyonlar • Genellikle enfekte kişilerde C.albicans, HSV ve CMV'ye bağlı özefajit tablosu, Salmonella, Shigella, Camphylobacter, E. histolytica, Giardia lamblialis, M. avium intracellülare, Cryptosporidiuma bağlı diyare tablosu ortaya çıkmakta ve tedaviye rağmen iyileşmemektedir.

42. M.S.S. Enfeksiyonları • MSS'de T. gondii, Papovavirüs, Cryptococcus neoformans'a bağlı enfeksiyonlar oluşur. • Hastalarda genellikle menenjit, başağrısı, ateş, progressif multifokal lökoensefalopati tablosu görülür.

43. Göz Enfeksiyonları • Genellikle CMV'ye bağlı retinit tablosu şeklinde ortaya çıkarlar.

44. Deri ve Mukoza Hastalıkları • Genellikle Candida'ya bağlı olarak başta ağız olmak üzere, deride ve diğer mukoz membranlarda enfeksiyonlar meydana gelir.

45. Kötü Huylu Tümör Oluşumu • AIDS'li hastalarda en sık görülen kötü huylu tümör oluşumu kaposi sarkomudur. • Özellikle alt ekstremitelerin distal kısımlarında görülen bir tür deri kanseridir. • Mavimtrak kırmızı veya koyu kahverengi plaklar ve nodüller şeklinde ortaya çıkar. • Erkeklerde kadınlardan daha sık görülür. Bundan başka kötü huylu tümör olarak enfekte kişilerde lenfoma, dilin squamoz hücre karsinoması gibi malign oluşumlar da görülebilir.

46. Kaposi Sarkomunun Görünümü

47. Kaposi Sarkomunun Görünümü

48. Dilde Squamoz Hücre Karsinoması

49. Ağız, Boğaz ve Dudakta Kanser Oluşumu

50. Demans Gelişimi • Beyindeki nöronların ve mikroglial hücrelerin HIV ile enfeksiyonu sonucu gelişir. • Hastalarda gittikçe artan zihinsel faaliyetlerde gerileme, unutkanlık ve koordinasyon bozukluğu meydana gelir.