Ecucational Book 2014. ASCO Hospital Privado

1. Ecucational Book 2014. ASCO Hospital Privado

2. ¿ cuál es la secuencia óptima en el tratamiento del cáncer de células claras renales? ¿existe?

3. LAS GUIAS: (2ª linea) -NCCN everolimus y axitinib alto nivel de recomendación. cat 1 -ESMO: axitinib tiene mayor nivel de recomendación. cat 1 (everolimus IIa) -EUA: axitinib, sorafenib y everolimus (todas Ib).

6. Consideraciones iniciales sobre la respuesta -reducción de la dosis por toxicidad: (sunitinib 37,5mg) puede llevar a progresión en ausencia de resistencia. -inapropiada exposición por dosis estándares: (aumento del mtb o excreción) Ej: inhibidores del CP450 -factores de mal pronóstico: Pobre PS, sunitinib previo, calcio elevado, anemia, mts óseas y hepáticas, aumento de neutrófilos. -Factor predictivo de respuesta: _aumento de la TA con TKI. _respuesta a m-Tor: expresión de 4E-BP1 se asocio a PFS.

7. Mecanismos de Resistencia -La hipoxia tumoral x desvascularización liberación de factor inducible por hipoxia 1 (HIF.1) e incrementa el VEGF. - sobrerregulación de vías proangiogénicas FGF, PDGF, IL8, etc. -aumento de la cobertura de pericitos endoteliales -movilización de stem cells de MO. - aumento de la motilidad de las células tumorales para escapar del microambiente con hipoxia. -adaptación metabólica. -transición epitelial mesenquimal EMT

8. Observaciones para apoyar el Cambio en el modo de acción: -La resistencia a un VEGF TKI podría vencerse al cambiar de mecanismo de acción (apoya el uso de everolimus en 2ª linea). Además, luego de un periodo sin TKI (Holiday) se perdería la resistencia. -el uso de TKI prolongado llevo a la transformación de tumores mas agresivos ( EMT) -Los inhibidores del m-TOR inhiben el complejo 1, pudiendo provocar una sobreregulación del mTOR complejo 2, conduciendo a progresión tumoral.

9. Secuencias estudiadas

10. RECORD-1: VEGF-TKI seguido de everolimus vs placebo PFS 4,9 vs 1,9 meses. (comparado con rama inactiva, para la mayoría fue 3º linea, muchos cambiaron por intolerancia) Basado en este trial everolimus se postula como droga de 3º linea. INTORSET trial. Sunitinib seguido de sorafenib vs temsirolimus PFS 3,9 vs 4,2 meses: no significativo OS: 16,6 meses vs 12,7 meses (significativo) (No se debe inferir que es lo mismo para axitinib o everolimus, ya que hay mucha diferencia entre drogas de igual clase)

11. RECORD 3 trial (faseII). -Everolimus seguido de sunitinib vs sunitinib seguido de everolimus. PFS 1ª linea: everolimus 7,5 meses, sunitinib 10,71 meses. Combinado: PFS. Everolimus seg de sunitinib 21,1 meses, sunitinib seg everolimus 25,7 meses. AXIS trial: Progresión a sunitinib, citokinas, temsirolimus o bevacizumab: axitinib vs sorafenib. PFS: 6,7 vs 4,7 meses (p<0,0001) PFS tras sunitinib: 4,8 vs 3,4 meses , p<0,01 // tras citokinas 12,1 vs 6,5 meses. OS: axitinib 15,2 meses, sorafenib 16,5 meses, no sig. OS en pacientes de riesgo intermedio: axitinib 18,8 meses, sorafenib 23,3 meses. (EUA basado en estas recomendaciones 2ª línea sorafenib, axitinib y everolimus son similarmente aconsejados). SWITCH I trial: No mostró diferencia entre sunitinib seguido de sorafenib o a la inversa. Aunque la mayoría mostró mejor con la combinación de sorafenib seguido de sunitinib.

12. Discusión: 2ª línea: sorafenib, axitinib o everolimus pueden ser considerados como estándares. La mejor secuencia no ha sido determinada. En los últimos años, la elección del tratamiento se baso en los mecanismos de resistencia: pero trasladar esto a la clínica es especulativo y contradictorio. Es probable de que la secuencia no importe en lo absoluto pacientes sin resistencia intrínseca y factores de buen pronóstico pueden beneficiarse de cualquier tratamiento.