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David Rey Strasbourg

Traitement de l’infection VIH-1, Infection VIH-2, Morbidité et infection VIH Co-infection VIH et VHB ou VHC Infections sexuellement transmissibles présentés durant le 45 ème ICAAC. David Rey Strasbourg. TRAITEMENTS ANTI-RETROVIRAUX. Etude COL40263  multicentrique, non comparative

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Presentation Transcript

  1. Traitement de l’infection VIH-1, Infection VIH-2, Morbidité et infection VIHCo-infection VIH et VHB ou VHCInfections sexuellement transmissiblesprésentés durant le 45ème ICAAC David ReyStrasbourg

  2. TRAITEMENTSANTI-RETROVIRAUX

  3. Etude COL40263 multicentrique, non comparative  123 patients naïfs d’ARV, avec charge virale > 30 000 copies/ml - 10% stade C - médiane CD4: 222/mm3 (20-857) - médiane charge virale: 5.08 log (4.08-6.53) Résultats à S 48 Trizivir 1 prise/j + Ténofovir chez des patients naïfs d’ARVRésultats à 48 semaines sous-étude métabolique: pas de changement de la Densité Minérale Osseuse, ni de modification de l’ADN mitochondrial des PBMC, effet lipidique favorable (LDL-cholestérol) • Conclusion sur cette quadrithérapie simple (3 cp en 1 prise/j)  bonne efficacité chez les patients qui poursuivent le traitement  résultats peu favorables en ITT: 42% d’arrêts de traitement (11% pour échec virologique) C Cohen, abstract H-521

  4. Brecanavir (640385, BCV) anti-protéase développée par GSK et Vertex  substrat pour le cytochrome p450 3A4  bien tolérée chez le volontaire sain  biodisponibilité améliorée par repas riche en graisses et par le ritonavir Etude HPR 10006  31 patients naïfs ou pré-traités  médiane CD4: 311/mm3 et médiane CV: 4.71 log  BCV 300 mg / RTV 100 mg x 2/j + 2 INTI  6 patients avec mutations sur protéase (médiane = 7) Résultats à 24 semaines  CD4: + 84/mm3 Activité anti-virale, et tolérance du Brecanavir (1) D Ward, abstract H-412

  5. Proportion de patients ayant une charge virale < 400 et < 50 copies/ml (analyse en Intention de Traiter) Activité anti-virale, et tolérance du Brecanavir (2) <50 c/ml <400 c/ml 100 BCV/r N = 31 81 % 80 77 % 60 Percentage of subjects with HIV-1 RNA < 400 and <50 c/ml 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 Semaines D Ward, abstract H-412

  6. Diminution de charge virale à S 24 (analyse sous traitement) Activité anti-virale, et tolérance du Brecanavir (3) PI resistant – median 2.2 log10 reduction in viral load PI sensitive – median 3.3 log10 reduction in viral load 6 4 Plasma HIV-1 RNA (log10 copies/ml) 2 0 0 4 8 12 16 20 24 0 PI sensitive at BL (n=23) PI resistant at BL (n=6) D Ward, abstract H-412

  7. Conclusion  activité anti-virale puissante, sur souches sensibles, et hautement résistantes aux IP  bonne tolérance: - peu d’effets grade 2-4 ( CPK: 10%) - pas d’effets secondaire sévère - augmentation lipidique modérée (cholestérol: + 30.9 mg/dl) Activité anti-virale, et tolérance du Brecanavir (4) D Ward, abstract H-412

  8. Méthodes étude randomisée, multicentrique (USA + Canada) patients naïfs d’ARV, avec charge virale > 1 000 copies/ml  traitement: LPV/r 400/100 mg x 2/j + SQV 800 mg x 2/j  LPV/r 400/100 mg x 2/j + ZDV/3TC 300/150 mg x 2/j Résultats Efficacité et tolérance d’une combinaison de 2 IP, versus 2 INTI + 1 IP évolution paramètres lipidiques: pas de différence à S 48 entre les 2 groupes Conclusion efficacité et tolérance similaires entre 2 IP, et 2 INTI + 1 IP, chez patients naïfs d’ARV  à confirmer sur des effectifs plus importants, et dans d’autres situations (sujets pré-traités) DW Cameron, abstract H-523

  9. Etude POWER 2  patients pré-traités par les 3 classes d’ARV  CV > 1 000 copies/ml  au moins 1 mutation sur la protéase Traitement TMC114/r: 400/100 mg x 1, ou 800/100 mg x 1, ou 400/100 mg x 2, ou 600/100 x 2 (n = 225) comparé à IP disponibles (groupe contrôle, n = 53), avec changement d’INTI,  T-20 Résultats Efficacité du TMC-114 chez les patients pré-traités en échec Conclusion très bonne efficacité immuno-virologique dans ces situations d’échec, supériorité aux IP actuellement disponibles. Dose retenue: 600/100 mg x 2/j T Wilkin, abstract H-413

  10. Méthodes  patients naïfs d’ARV, avec charge virale > 400 copies/ml, quels que soient les CD4  définition échec: charge virale > 200 copies/ml (à 2 reprises) après S 16 Résultats  supériorité des traitements contenant EFV par rapport à ZDV/LAM/ABC (R Gulick, N Engl J Med 2004)  analyse des sujets sous EFV:  N = 765, moyenne CD4 = 240/mm3, CV moyenne = 4.86 log (> 5 log dans 43% des cas)  suivi médian: 3 ans, 22% perdus de vue ACTG 5095: ZDV/LAM/ABC vs ZDV/LAM + EFV vs ZDV/LAM/ABC + EFV  délai de survenue de l’échec, et  des CD4, ne sont pas différents entre les 2 groupes  plus d’échecs chez les patients de race noire, qui semblent en rapport avec des problèmes d’observance Conclusion pas de différence, chez des patients naïfs d’ARV, entre ZDV/LAM + EFV, et ZDV/LAM/ABC + EFV, sur le plan immuno-virologique, ni la tolérance R Gulick, abstract H-416a

  11. Méthodes  étude prospective, randomisée, ouverte  patients naïfs d’ARV, charge virale > 10 000 copies/ml Traitement randomisation Objectif: comparer la baisse de charge virale durant les 6 premiers jours de traitement Résultats Potentialisation d’une quadrithérapie par addition d’Enfuvirtide Ténofovir 300 mg x 1, 3TC 300 mg X 1, Efavirenz 600 mg x 1, Lopinavir/r 533/133 mg x 2 Ténofovir 300 mg x 1, 3TC 300 mg X 1, Efavirenz 600 mg x 1, Lopinavir/r 533/133 mg x 2 + Enfuvirtide 90 mg x 2 Control group Enfuvirtide group 6.0 6.0 5.0 5.0 Log10 HIV-1 RNA Log10 HIV-1 RNA 4.0 4.0 3.0 3.0 Time (days) 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Time (days) Conclusion  l’enfuvirtide potentialise la baisse de charge virale de 22%, en addition à une quadrithérapie  ceci est observée à très court terme, il est nécessaire d’évaluer son impact à plus long terme, et sur le plan clinique J Molto, abstract H-528

  12. Evolution immuno-virologique chez ces 10 patients Faible charge virale plasmatique avec la poursuite du ténofovir, en présence de la mutation K65R Étude 902 (n = 186) 24-96 semaines de TDF Étude 907 (n = 550) 24-48 semaines de TDF Étude ouverte optionnelle Étude 910 (n = 536) 16-88 semaines TDF Analyse des patients ayant mutation K65R à l’entrée dans étude 910 n = 10/536 soit 1.9% Par ailleurs perte mutation K65R chez 2 patients (remplacée par D67N + K70R + K219Q/E)  pas d’apparition de mutation Q151M ou insertion 69 B Chappell, abstract H-1069

  13. Morbidité de l’infection VIH

  14. Méthodes  25 patients infectés par le VIH, sous ARV, non fumeurs  14 volontaires sains, non fumeurs  évaluation de l’épaisseur intima-media (EIM) des artères carotides D et G (écho-doppler à haute résolution) Résultats Epaisseur intima-media carotidienne chez les patients infectés par le VIH non fumeurs (1) Caractéristiques des patients (valeurs moyennes) * p < 0.01 (vs contrôles) A Lebech, abstract H-347

  15. Epaisseur intima-media carotidienne chez les patients infectés par le VIH non fumeurs (2) 800 800 600 600 EIM (µm) EIM (µm) 400 400 200 200 0 0 +PI -PI HIV high Controls HIV low Figure 1 Figure 2 - HIV low : patients infectés par le VIH avec cholestérol < 5.5 mmol/l - HIV high : patients infectés par le VIH avec cholestérol > 6.5 mmol/l pas de différence significative - PI : patients infectés par le VIH sous IP (n=10) + PI : patients infectés par le VIH sous traitement sans IP (n=15) pas de différence significative A Lebech, abstract H-347

  16. Figure 3 Pas de différence significative selon durée infection VIH ou durée sous ARV Epaisseur intima-media carotidienne chez les patients infectés par le VIH non fumeurs (3) 1000 1000 800 800 600 EIM (µm) 600 400 EIM (µm) 400 200 1000 200 0 800 0 0 5 10 15 20 25 EIM (µm) 600 0 2 4 6 8 10 HIV duration (yr) Cholesterol (mmol/l) 400 1000 1000 200 800 800 0 600 EIM (µm) 600 EIM (µm) 0 1 2 3 400 400 HDL-Cholesterol (mmol/l) 200 200 0 0 0 1 2 3 4 5 6 0 2 4 6 8 10 12 14 LDL-Cholesterol (mmol/l) HAART duration (yr) Figure 4 - EIM inversement corrélée au HDL cholestérol (r = -0.50, p = 0.01). - Pas de corrélation avec cholestérol total ou LDL. Conclusion Dans cette étude, chez des patients sous traitement ARV, non fumeurs, pas de signe précoce d’athérosclérose, même dans un groupe de sujets ayant une hypercholestérolémie non traitée  Corrélation inverse entre épaisseur IM et HDL cholestérol  Importance néanmoins de la lutte contre les facteurs de risque cardio-vasculaires liés au style de vie A Lebech, abstract H-347

  17. INFECTION VIH-2

  18. Réponse du VIH-2 aux antirétroviraux (charge virale VIH-2 mesurée par Biomérieux Nuclisens HIV assay) Évolution immuno-virologique sous premier traitement ARV P Rivas, abstract H-1884

  19. Méthodes 458 patients inclus dans la cohorte française ANRS VIH-2  dont 61 naïfs d’ARV, mis sous traitement, avec suivi CD4 disponible Résultats Réponse du VIH-2 aux antirétroviraux  moins bonne réponse immunitaire à ce que l’on observe avec le VIH-1, malgré une bonne réponse virologique au traitement S Matheron, poster H-1885

  20. CO-INFECTIONVIH – virus des hépatites B et C

  21. Méthodes  60 patients, co-infectés VIH-VHB, avec ADN VHB > 105 copies/ml, ALT < 10 x N  addition entécavir (ETV) ou placebo (2/1) pendant 24 semaines, puis ETV en ouvert à tous les patients  poursuite 3TC (96% de résistance) Résultats Entécavir dans la co-infection VIH – VHBRésultats à 48 semaines Conclusion • rapide et significative de l’ADN du VHB sous entécavir, effet maintenu à 48 semaines bonne tolérance, pas d’effet sur le VIH M Pessoa, abstract H-415

  22. Vaccination contre le VHB à doses renforcées • Méthodes  Patients infectés par le VIH  Marqueurs VHB négatifs, pas d’antécédent de vaccination contre le VHB  Schéma vaccinal: - HBVAXPRO (Aventis Pasteur) 3 x 40 µg en IM à 1 mois d’intervalle - 1 à 3 doses supplémentaires aux non répondeurs • Résultats  92 patients inclus (61 hommes, 31 femmes) avec médiane CD4 à 533/mm3 (219-1298)  62 patients évaluables - réponse à 3 injections: 37/62 = 59.6% - non répondeurs: 17/25 développent des anti-HBs avec 1-3 doses supplémentaires - réponse totale: 54/62 = 87% - 1 an après dernier vaccin: 13/25 (52%) ont des anti-HBs - facteurs corrélés à la réponse anticorps: sexe masculin (OR = 0.198), CD4 (OR = 1.485) et charge virale (OR = 0.264) • Conclusion  Intérêt des schémas renforcés (doses à 40 µg), et ici des injections additionnelles, restant à évaluer, pour améliorer la réponse vaccinale  Intérêt du suivi des anti-HBs après vaccination M Cruciani, abstract G-847

  23. Etude CORAL-1 patients co-infectés VIH-VHC, naïfs d’interféron (IFN) et ribavirine (RBV), avec CD4 > 200/mm3, ALT , ARN VHC quantifiable, absence de cirrhose Peg-interféron en dose d’induction sur le VHC Peg 270 µg/s + RBV 1000-1200 mg/j Peg 180 µg/s + RBV 1000-1200 mg/j A S 4 S 12 Peg 180 µg/s + RBV 1000-1200 mg/j B Objectif :comparer la réponse virologique à 12 semaines Résultats  pas de différence entre les groupes quant à une  des doses des 2 molécules Conclusion: pas d’effet bénéfique de cette dose d’induction d’IFN Peg pendant 4 semaines R Sola, abstract H-416b

  24. Méthodes  98 patients co-infectés VIH – VHC, naïfs de traitement anti-VHC  génotype VHC 1/2/3/4 63%/1%/32%2%  charge virale VHC médiane: 1.3 x 106 UI/ml  mesure concentration plasmatique Ribavirine (RBV) par HPLC à S 4, 12, 24, 36 et 48  traitement: Peg interféron-2a 180 µg/s + RBV 800 à 1200 mg/j (durée = 48 semaines, sauf génotypes 2/3 = 24 semaines)  pas d’insuffisance rénale Résultats Concentration plasmatique de Ribavirine et réponse virologique soutenue du VHC dans la co-infection VIH – VHC (1) A Rendon, abstract H-1478

  25. Facteurs de réponse virologique  analyse univariée: - dose RBV / poids: OR = 0.96 (p = 0.78)  analyse multivariée : - concentration RBV: OR = 3.2 (p = 0.006) - génotype 2/3: OR = 1.9 (p = 0.03) Conclusion  importance des concentrations plasmatiques de RBV  intérêt d’un monitoring de ces concentrations, pour améliorer la réponse thérapeutique A Rendon, abstract H-1478 Concentration plasmatique de Ribavirine et réponse virologique soutenue du VHC dans la co-infection VIH – VHC (2)

  26. Étude APRICOT analyse des patients sous Peg Interféron + Ribavirine Prédictibilité de la réponse virologique à S 4 et S 12 dans la co-infection VIH – VHC (1) JF Torriani, abstract V-1178

  27. Prédictibilité de la réponse virologique à S 4 et S 12 dans la co-infection VIH – VHC (2) VPP la plus élevée à S 4 si définition de réponse précoce = ARN VHC indétectable (82%)  meilleur facteur prédictif de non réponse: ARN VHC n’ayant pas diminué de 2 log, ou encore détectable à S 12 FJ Torriani, abstract V-1178

  28. Prédictibilité de la réponse virologique à S 4 et S 12 dans la co-infection VIH – VHC (3) Génotypes 2/3  meilleur facteur prédictif de réponse = ARN VHC indétectable à S 4 (VPP de 94%)  meilleur facteur prédictif de non réponse = ARN VHC ne diminuant pas d’au moins 2 log, ou toujours détectable (VPN de 100%) à S12 FJ Torriani, abstract V-1178

  29.  patients co-infectés VIH – VHC: comparaison selon ARN VHC  évaluation réponse immunitaire (CD4 en valeur absolue et %) durant une période d’1 an Effet du VHC sur la réponse immunitaire du VIH (1) Guérison spontanée 37 ARN VHC – N = 61 Guérison par traitement 24 Sérologie VHC + N = 120 Jamais traités 39 ARN VHC + N = 59 Échec ou intolérance traitement 20 M Rios, abstract V-1180

  30. Effet du VHC sur la réponse immunitaire du VIH (2) pas de corrélation entre gain de CD4 et: âge, usage de méthadone, génotype VHC, charge virale VHC Conclusion • la réplication du VHC ne semble pas influencer la réponse immunitaire sous traitement antirétroviral • les patients préalablement traités par IFN ont une moindre augmentation du % des CD4 • la différence est plus marquée lorsque l’on compare les patients ayant guéris sous IFN, à ceux non traités par IFN M Rios, abstract V-1180

  31. INFECTIONS SEXUELLEMENT TRANSMISSIBLES

  32. OMS : incidence estimée de 4 IST (syphilis, gonocoque, chlamydia, trichomonas) curables, en 1999 (environ 340 millions) Epidémiologie (1) 22 M 14 M 17 M 18 M 10 M 69 M 38 M 1 M 151 M J Tapsall, session 1334

  33. Gonocoque : environ 60 millions de nouveaux cas par an  pays en développement: incidence élevée, et qui reste élevée  pays industrialisés: incidence plus faible, mais en augmentation Résistance aux antibiotiques en augmentation :  pénicilline : années 1970s spectinomycine: années 1980s  quinolones: années 1990s  céphalosporines 3ème génération: années 2000s ? Epidémiologie (2) J Tapsall, session 1334

  34. Résistance du gonocoque à la pénicilline

  35. Résistance du gonocoque aux quinolones

  36. Résistance du gonocoque à la ceftriaxone

  37. Méthodes étude randomisée, en double aveugle  azithromycine 1 g/mois per os, ou placebo, durée 2 ans  femmes prostituées, Nairobi, Kenya (1998-2002) Résultats Traitement des IST et infection VIH (1) R Kaul, session 1336

  38. séroconversions VIH dans le temps, par groupe d’étude Traitement des IST et infection VIH (2) 20 Azithromycine Placebo 15 10 Cumulative percentage infected with HIV-1 5 jours 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 No. At risk Azythomycine Placebo 230 236 194 197 164 168 141 143 115 113 77 82 44 62 19 35 R Kaul, session 1336

  39. Conclusions le VIH-1 est associé à la survenue d’une IST dans les 3 mois précédents (gonocoque, chlamydia) l’azithromycine (1 g/mois) diminue d’un facteur 2-3 certaines IST (gonocoque, chlamydia, trichomonas) mais le traitement antibiotique des IST ne diminue pas l’incidence du VIH-1 voir: R Kaul, JAMA 2004;291:2555-2562 Analyse post-hoc prévalence infection HSV-2 similaire dans les 2 groupes: 74.9% (azithro) et 70.6% (placebo), p = 0.30 33 infections VIH surviennent chez des femmes HSV-2 +, et seulement 2 chez des femmes HSV-2 HSV-2 corrélé à une contamination VIH (OR = 6.3 en analyse multivariée) voir aussi E Freeman, AIDS 2006;20:73-83 Traitement des IST et infection VIH (3) R Kaul, session 1336

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