Dra. Pilar García Alfonso Hospital General Universitario Gregorio Marañón

1. “ Avances en el Abordaje Terapéutico” Ideas para llevar a casa Dra. Pilar García Alfonso Hospital General Universitario Gregorio Marañón

2. Cirugía de las Metástasis Hepáticas • La única opción curativa en la enfermedad metástasica es la cirugía y hay que ir a por ella, como primer objetivo terapéutico

3. Supervivencia en pacientes con metástasis hepáticas por CCR 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Resección (n=340) QT regional (n=123) QT sistémica (n=70) No tratamiento (n=484) Probabilidad de supervivencia 0 1 2 3 4 5 6 Años desde el diagnóstico Stangl R et al. Lancet 1994;343:1404–10

4. Tratamiento Neoadyuvante de metástasis hepáticas de CCR Técnicas locales (Embolización, Radiolofrecuencia, Criocirugía) QT paliativa Cirugía Metástasis QT Neoadyuvante SV 5 años <5% SV 5 años 30%

5. Equipos Multidisciplinarios para Cirugía de Metástasis Hepáticas

6. Objetivos QT Neoadyuvante en Metástasis Hepáticas de CCR Incremetar la resecabilidad Metástasis inoperables Metástasis operables Operable Facilita resección

7. Quimioterapia Neoadyuvante (EORTC Intergroup randomized phase III study 40983 EPOC) • Se ha demostrado la eficacia de la quimioterapia Neoadyuvante al incrementar de forma significativa la supervivencia libre de progresión en metástasis operables Proc ASCO 2007. Abst nº LBA5.

8. Estudio de Neoadyuvancia en pacientes con enfermedad potencialmente resecable: EORTC 40983 CIRUGÍA FOLFOX-4 FOLFOX-4 Pacientes con metástasis hepáticas potencialmente resecables CIRUGÍA N= 182 Tasa de RO: 38.5% Progresiones : 7.7% Gruenberger T et al. ASCO 2006 (abstr 3500)

9. Cirugía inicial vs post-QT neoadyuvante “Final results of the EORTC Intergroup randomized phase III study 40983(EPOC) evaluating the benefit of peri-operative FOLFOX-4 chemotherapy for patients with potentially resectable colorectal cancer liver metastases” Nordlinger B. Proc ASCO 2007. Abst nº LBA5. Monday Plenary Session Periodo 9/2000 – 7/2004 N=342 100% inicialmente resecables >4 M1 hepáticas Ramas: FOLFOX4 x6  CIR  FOLFOX4 x6 CIR radical inicial PFS: 28.1% vs 36.2% a los 3años (p=0.041) OS: no datos Un 63% pacientes en rama QT realizan QT post-operatoria No esteatonecrosis ni esteatohepatitis Toxicitat de QT no impacto en la Cirugía

10. Criterios ACTUALES de resecabilidad Metástasis resecables son aquellas que pueden extirparse completamente (R0) preservando el suficiente remanente hepático como para mantener la función hepática The AHPBA 2006 Consensus Conference • Afectación del 70% del parénquima hepático • Invasión de las 3 venas hepaticas • Invasion de las ramas portales

11. si no >1 factor- mal pronóstico 2 ciclos CIRUGÍA respuesta si no Algoritmo MH metacrónicas QT NEOADYUVANTE (Máxima respuesta) EPPO, RFA 2 TIEMPOS no RESECABLES si CEA >50 >3 LESIONES >10 cm BILATERAL ENFERMEDAD EXTRAHEPÁTICA QT neoadyuvante (4 ciclos) Cambio esquema QT QT ADYUVANTE

12. si no 1 factor- mal pronóstico IQ Secuencial ASA 3-4 semanas I-II respuesta si 2 ciclos CIRUGÍA no Algoritmo MH sincrónicas QT NEOADYUVANTE (Max respta) EPPO, RFA 2 TIEMPOS no RESECABLES si CEA >50 >3 LESIONES >10 cm BILATERAL ENFERMEDAD EXTRAHEPÁTICA QT neoadyuvante (4 ciclos) III-IV Cambio esquema QT QT ADYUVANTE

13. Tratamiento Neoadyuvante

14. Estudios Prospectivos en metástasis hepáticas no resecables: pacientes seleccionados Regimen

15. Estudios Prospectivos en metástasis hepáticas no resecables: pacientes no selecionados Regimen

16. Importancia de la Respuesta a la Quimioterapia

17. Resection rate of metastases and tumor response Studies including selected patients(liver metastases only, no extrahepatic disease) (r=0.96, p=0.002) Studies including all patients with mCRC (solid line) (r=0.74, p=0.001) Phase III studiesin mCRC (dashed line) (r=0.67, p=0.024) Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005).

18. Lesion-based Evaluation 66 disappeared LM on imaging after CT Macroscopic residual disease : 20 LM Surgical exploration 30% No macroscopic residual disease : 46 LM 15 initial sites resected 31 initial sites left in liver In situ recurrence : 23 Viable tumor cells in 12 sites 74% 80% 55/66 (83%) LM non cured Nordlinger et al. ASCO 2006

19. Tratamiento Neoadyuvante ¿Podemos mejorarlo con la integración de agentes antidiana?

20. ERBITUX 1ª línea – Tasa de resectabilidad Tasa de resectabilidad  Respuesta objetiva Resectabilidad • ERBITUX aumenta la tasa de resección  potencial de curación ERBITUX ERBITUX ERBITUX Folfiri4 AIO Folfox4IFL Folfox-41 +AIO +Iri2 + Folfiri3 + Iri5+ bevacizumab6 * 7 pacientes resecados quirúrgicamente sin confirmación de la respuesta a las cuatro semanas 1) Cervantes et al, ECCO 2005; 2) Folprecht et al, Ann Oncol Nov 2005; 3) Peeters et al, ECCO 2005; 4) Tournigand et al, JCO 2004; 5) Köhne et al, EORTC-Study 40986 2003; 6) Hurwitz et al, NEJM 2004.

21. Erbitux – en el contexto de la cirugía • No retrasa la cirugía • Es bien tolerado y con un perfil de toxicidad predecible y manejable • No presenta problemas en la cicatrización de las heridas

22. Bevacizumab en Neoadyuvancia de Metástasis Hepáticas

23. Bevacizumab en el tratamiento Neoadyuvante • La incorporación de bevacizumab a la quimioterapia neoadyuvante mejora la tasa y la calidad de la respuesta • Es seguro (No incrementa las complicaciones quirúrgicas) • No interfiere en la regeneración hepática

24. Avastin mas Xelox Neoadyuvante en metástasis Hepáticas de CCR (ensayo de un solo centro) Xelox + Avastin x 5 Xelox + Avastin x 6 Cirugía 1 Xelox 5 semanas 5 semanas Pacientes potencialmete resecables con alto riesgo de recaida: Metástasis sincrónicas; Metástasis en el primera año tras la resecció del primario. Enfermedad resecable no óptima; Tumor primario con ganglios positivos Gruenberger T et al. J Clin Onol 2006; 24: 2592-3

25. Avastin in patients undergoing hepatic metastasectomy: Efficacy Gruenberger, et al. ASCO 2007

26. Avastin in patients with CRC undergoing metastasectomy • 11 patients (21%): postoperative complications • sepsis (n=3) • hyperbilirubinaemia (n=2) • biliary leak, post-operative bowel perforation, anastomotic leakage, wound infection and wound haematoma (all n=1) • No increased bleeding • 3 patients required blood transfusions (6%) • Patients received Avastin plus XELOX as scheduled5 weeks after surgery Gruenberger, et al. ASCO 2007

27. RESECABILIDAD DE METÁSTASIS HEPÁTICAS 20 15,4 9,4 10 8,4 7,4 6,1 6 2,5 0 Folfiri QT-Avastin Oxali-Avastin Oxali-placebo Folfiri-Avastin Folfox-Avastin Folfiri-Cetuximab Cirugía con intención curativa(%) QT+Avastin Folfox +Avastin Folfiri +Avastin Oxali+placebo Oxali+Avastin Folfiri Folfiri + Cetuximab CRYSTAL3 First BEAT1 NO169662 1 F. Rivera.WCGIC2007; 2. Cassidy, et al. WCGC 2007; 3.Van Cutsem, et al. ASCO 2007

28. Problemas Metodológicos • El parámetro TASA DE RESECABILIDAD va a depender: • Selección de los pacientes • Tradición quirúrgica del centro participante en el estudio • Calidad de la respuesta • Diseño y análisis de los ensayos

29. Conclusión • La evidencia procedente de amplios estudios con Bevacizumab en combinación de primera línea de CCR indica que mejora las tasas de resecabilidad de metástasis hepáticas de los regímenes con los que se combina

30. ! Muchas Gracias¡