NOUVEAUTES DANS LES TRAITEMENTS INHALES CPLF LILLE 4 - 7 février 2005

1. NOUVEAUTES DANS LES TRAITEMENTS INHALES CPLF LILLE 4 - 7 février 2005

2. AEROSOLTHERAPIE AVANTAGE DE LA VOIE PULMONAIRE: UTILISER LA LARGE SURFACE DE CONTACT entre LE MILIEU AERIEN et LE COMPARTIMENT VASCULAIRE • Compartiment aérien • Surface alvéolaire : 50 – 140 m2 • 300 - 500 millions d’alvéoles • Fine barrière alvéole – capillaire 2,2 microns • Vasculaire • Surface perfusée homogène de l’ordre de 5 litres/minute Voie naturelle, indolore Byron PR, J Pharm Sci 1986

3. AFFECTIONS RESPIRATOIRES: médicaments normalement utilisés par la voie systémique • dépôt maximum in situ et passage a minima dans le sang pour effets secondaires systémiques réduits: Prostacyclines, Interférons, Morphine, Ciclosporine, ribavirine, Thérapie génique, Interleukine, Alpha 1 antitrypsine, Furosémide, Amiloride…… • Pas d’AMM sauf Iloprost (Ilomédine voie IV, Ventavis sol pour nebulisation) (d’après F.Faurisson L’aérosolthérapie par nébulisation B.Dautzenberg P.Diot 2000 Ed Margaux Orange)

4. AFFECTIONS NON RESPIRATOIRES:médicaments à visée systémique en remplacement d’une autre voie d’administration Remplacer la voie IV ou sous cut quand n’existe pas de voie orale: insuline, héparine, vaccination • POSSIBILITE d’ absorption+++ substances peptidiques voire proteiques - évite la dégradation de certaines molécules par la voie orale - diminue l’antigénicité observée par voie parentérale ou sous-cutanée (d’après F.Faurisson L’aérosolthérapie par nébulisation B.Dautzenberg P.Diot 2000 Ed Margaux Orange)

5. AFFECTIONS NON RESPIRATOIRES médicaments à visée systémique en remplacement d’une autre voie d’administration

6. Difficultés classiques liées à la voie inhalée: 1. Forme, densité, diamètre des particules, 2. Contrôle des paramètres ventilatoires durant l’inhalation Nombreuses publications depuis au moins 10 ans et recherche active de l’industrie pharmaceutique mais difficultés pour comparer les rendements systémiques des différentes études car modalités de nébulisation différentes La substance active doit parvenir intacte aux alvéoles pulmonaires pour diffuser dans le sang circulant et obtenir une concentration suffisante ►développement de nouvelles techniques de nébulisation respectant l’activité biologique du principe actif ► administration chronique de telle substance au niveau pulmonaire induction d’anticorps neutralisants? Impact à long terme sur les tissus pulmonaires et la fonction pulmonaire? La voie inhalée peut elle remplacer la voie intraveineuse ou sous cutanée?Maitrise de la dose effectivement délivrée

7. En sous cut ou IV, administration très contraignante Voies transdermique, buccale, rectale…. VOIE PULMONAIRE 30% insuline inhalée atteint les alvéoles, une partie est dégradée localement ET l’ABSORPTION AU NIVEAU ALVEOLAIRE EST DE L’ORDRE DE 8 A 12% sans adjuvant Cefalu WT. Diabetes Care 2004;27: 239-246 Laube BL, Chest 2001 Pharmacocinétique absorption rapide: Apparition dans la circulation dès la 7° min (30 min pour insuline rapide s/c) Pas de 1er passage hépatique donc pas de dégradation immédiate de l’insuline délai d’action quasi-immédiat après inhalation, bonne tolérance immunitaire Voie pulmonaire (1958): 1971- 1996: nébulisation pneumatique, MMAD 1 à 8 µm, 1 à 3U/kg, pic insuline 15 et 60 min après nébulisation, normalisation de la glycémie, augmentation de l’insulinémie pendant plus de 3h ½ mais variations inter individuelles Lee SW et coll. J Pharm Sci 1976; 65: 567-72 Wigley FM et coll.Diabetes 1971; 20:552-6 Schluter KJ et coll. Diabetes 1984; suppl: 75A Laube BL et coll. JAMA 1993; 269:2106 Laube BL et coll. Chest 1998;114:1734-9 INSULINE Pas d’effet indésirable, pas d’agent tensioactif nécessaire pour l’absorption mais aucune étude au long cours et variations inter-individuelles

8. Pfizer- Aventis Capsule d’insuline en poudre, 3 à 4µm, Appareil utilisant le principe de l’air comprimé, aérosol restant en suspension dans un mini réservoir dans lequel le patient inspire profondément quand il le décide Alkermes Appareil de la taille d’un stylo particules solides de grande taille 10µm mais poreuses moindre agrégation atteinte des alvéoles Autres projets Spiros, Dura Pharmaceuticals Technosphère, Pharmaceutical Discovery Corporation Novo- Nordisk Insuline liquide,1à 3µm Contrôle des paramètres ventilatoires durant l’inspiration avec système électronique: indicateur lumineux pour des conditions max d’inspiration entrainant le déclenchement Lilly Aerodose Insulin Inhaler Insuline liquide, 3-4µm, Délivrance de l’aérosol pendant les 4 1°sec de chaque inhalation Cefalu WT. Diabetes Care 2004;27: 239-246 Patton JS et coll. Clin Pharmacokine 2004; 43:781-801 INSULINE Projets Principaux

9. Pfizer- AventisExubera ® • particules de 3 - 4 m de diamètre • blisters individuels de 1 et 3 mg (correspond ~ 3 à 9 U d’insuline S.C) • aérosolisation de la poudre ( système à air comprimé) dans une chambre dont le volume est < 20% d’une inspiration profonde • meilleure stabilité • moindre risque de contamination microbienne • à conserver dans un endroit frais et sec

10. Pfizer- AventisEXUBERA ® • Projet le plus avancé • 298 patients, diabète type 2, étude phase 3 même contrôle sur la glycémie insuline inhalée versus s/cut (1) • 334 patients, diabète type 1, mêmes résultats (1) • 73 patients, diabète type 1, même contrôle sur la glycémie insuline inhalée + injection le soir d’insuline ultralente versus 2 ou 3 injections/j (2) (1) Bindra S et coll. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 687-691 (2) Skyler JS et coll. Lancet 2001; 357: 331-335

11. Réponse pharmacodynamique après inhalation d’insuline Exubera® versus insuline rapide sous cutanée • Taux de glycémie chez 16 volontaires sur une étude croisée Insuline inhalée 1X3mg ou 3X1mg ou 10U sous-cut Cefalu WT et coll. Ann Int Med 2001;134: 203-207 Temps (min)

12. Insuline ordinaire, analogue Lispro et Exubera® • Action plus rapide que celle des insulines administrées en sous-cutané rapide SC analogue SC Exubera® 48 ± 15 40 ± 15 32 ± 8 min. • Durée d’action intermédiaire entre celle des insulines rapides et des analogues rapides rapide SC analogue SC Exubera® 413 ± 108 309 ± 45 392 ± 95 min. • Heise T, Diabetes 2000

13. tabagisme chronique (n=27) tabagisme aigü non fumeur (n=16) Action de l’insuline inhalée chez les fumeursEffets respectifs du tabagisme aigu et chronique témoins • Risque hypoglycémique plus élevé ? tabagisme : absorption + rapide • Hypothèse : hyperabsorption due à l’inflammation au niveau des voies aériennes? Insulinémie plasmatique 80 5 4 60 3 (mU/l) 40 Glycémie (mmol/l) 2 perfusion de glucose IV 12 fumeurs vs 1 non-fumeur 20 1 0 0 0 100 300 200 0 100 300 200 Temps (minute) Temps (minute)  Sevrage pendant 8 jourspourretour à la normale Himmelmann A et coll 2003. Diabetes Care 2003; 26: 266-282

14. Pfizer- AventisEXUBERA ® • Protocole « Real World » • Etude en ouvert, randomisée en groupe parallèle, multicentrique, durée 1 an, évaluant le contrôle de la glycémie et l’impact de mise à disposition de l’insuline inhalée • Diabète de type 2 mal contrôlés par au moins 2 antidiabétiques oraux

15. Aerodose Insulin Inhaler lilly • Aerodose inhaler, Aerogen,générateur electronique se déclenchant quand le débit inspiratoire >15l/min • Étude randomisée et croisée 24 patients diabète type 2 80,160 ou 240U insuline inhalée versus 8, 16 et 24U s/c • Après arrêt des antidiabétiques oraux, repas contrôlé en glucides, lipides et protides KIM D et coll. Diabetes Care 2003;10:2842-47

16. Aerodose Insulin Inhaler lilly KIM D et coll. Diabetes Care 2003;10:2842-47

17. Novo- Nordisk • Microprocesseur contrôlant les paramètres ventilatoires et déclenchement de l’aérosol au moment optimal (1) • Diabète type 1 18 sujets (2) et diabète type 2 (3) même contrôle sur la glycémie insuline inhalée versus s/cut associée dans les 2 cas à une injection insuline lente le soir • (1) Farr SJ et coll. Diabetes Tech Ther 2000; 2: 185-197 • (2) Brunner GA et coll. Diabetologia 2001; 44: 305-308 • (3) Adamson U et coll. Diabetologia 2002; 45 (suppl.2): A107

18. INSULINE • AU TOTAL: efficacité comparable à l’insuline rapide avec bonne tolérance fonctionnelle pulmonaire, pas d’irritation locale, ni hypoglycémie • Diabète de type 1 ou 2 avec échec aux anti-diabétiques oraux • Pb acceptabilité et de compliance • Pb de miniaturisation des dispositifs • Pb d’adaptation plus précise des doses délivrées • Tolérance sur plusieurs années • Cout du traitement

19. Activité anticoagulante efficace et comparable entre voie inhalée et voie IV (1): pharmacocinétique intéressante (2) Dose à administrer par voie inhalée doit être 10 fois + élevée que celle en sous cutané pour les HBPM pour même effet anticoagulant (3) Doses 10 à 15 000 U/kg nebuliseur US MMAD 1µm pendant 485 jours 1 seule récidive (déficit en antithrombine III) (4) (1) Jacques LB et coll. Lancet 1976; 27: 1157-61 (2) Mahadoo J et coll. Ann NY Acad Sci 1981;370:650-5 (3) Harenberg J et coll. Blood Coag Fibrinol 1997;7: 477-83 (4) Bick RL et coll. Semin Thromb Hemost 1985; 11: 213-7 Activité protectrice de labronchoconstriction induite chez l’homme par la methacholine asthme modéré ou sujets allergiques (1,2,3) Activité anti inflammatoire et prévention de l’asthme d’effort versus cromoglycate et placebo (3,4) Activité anti inflammatoire et Fluidification secretions bronchiques mucoviscidose (5) (1) Ceyhan B et coll. Chest 1995; 107:1009-12 (2) Kalpaklioglu AF et coll. J Asthm 1997; 34:337-43 (3) Pavord et coll. Eur Respir J 1996; 9: 217-9 (4) Garrigo J et coll. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153: 1702-7 (5) ledson M et coll. Eur Respir J 2001; 17: 36-8 HEPARINE Petites cohortes d’une dizaine de patients, doses nébulisées et processus de nébulisation variables, espoir dans la mucoviscidose?

20. VACCINATION • Millions de vaccinations dans le monde • Pas de matériel stérile, simplification du mode d’administration • Grippe, BCG et rougeole (1) sous forme de poudre bonne efficacité sans effets secondaires • Immunoglobuline nébulisée enfants infection virus syncitial pas d’amélioration clinique (2), effets secondaires graves sujets intubés et ventilé (1) LiCalsi C. et coll. Vaccine 1999;17:1796-1803 (2) Rimensberger PC et coll. Pediatr infect Dis J 1996;15:209-16 Immunisation par aérosol serait aussi efficace que l’immunisation parentérale pour induire une réponse immunitaire ???