CASUS WILLY

1. CASUS WILLY • Dr. Neil Callens ( Huisarts ) • Dr. Barbara Stragier ( Oncologe )

2. Niet-medische context • Man • 66 jaar

3. Medische voorgeschiedenis • OVG: appendectomie • Roken: 1 sigaar / dag • ZVG: • Hypercholesterolemie, metabool syndroom • BPH, prostatisme • AHT, sinusale tachycardie • Allergie: - • Behandeling: tenoreticmitis 50/12,5 mg1/d, cholemed 40 mg/d, prevalon 1/d

4. Settings Casus • 9/2006: (sub)acute scheefstand mond (vlg echtgenote) speekselverlies sinds enkele dagen • KO: • Afhangende li mondhoek • Krachtsvermindering li hand • Geen hoofdpijn • Verwijzing neurologie: NMR hersenen (CVA/ tumor?) • Diagnose: glioblastoma multiforma thv Re capsula externa, waardoor discreet brachiofaciaal linkszijdig hemibeeld, niet resecabel gezien locatie

5. Probleemstelling Symptomen tgv hersenoverdruk • Acuut beleid? • Later beleid?

6. Hersenoverdruk Hersentumor zelf Symptomen door lokalisatie van de tumor Massa effect van de tumor Vasogeen oedeem

7. Hersenoverdruk : tumor zelf

8. Hersenoverduk :Vasogeen oedeem Wat? Opstapelen van proteine-rijk vocht intracerebraal Oorzaak? Disruptie van bloed hersenbarrière met toegenomen vasculaire permeabiliteit Lokale produktie van oa VEGF Slechte ‘lekkende’ endotheliale juncties bij neo-angiogenese Waar? Meer in witte stof dan in grijze stof Grijze stof = computer van het brein bestaande uit oa gliale cellen, bloedvaten, dendrieten,.. Witte stof = kabelnetwerk van computer met oa gemyeliniseerde axonen

9. Hersenoverdruk: vasogeen oedeem Symptomen Hoofdpijn Aanvallen Focale neurologische uitval Encephalopatie met veranderd bewustzijn Herniatie hersenstam →coma→overlijden

10. Vasogeen oedeem : therapie CORTICOÏDEN!! Werking? Verminderen van vasogeen oedeem door afname capillaire permeabiliteit door oa daling VEGF Wie behandelen? ALLE patiënten met symptomatisch of belangrijk oedeem bij primaire diagnose, grote inoperabele letsels met veel oedeem, ziekteprogressie Kliniek Beeldvorming Tijdens radiotherapie om acute detoriatie door oedeem door RT te verminderen Afbouw en stoppen na beëindigen RT Peri- en postoperatieve periode

11. Vasogeen oedeem : therapie Produkten? Dexamethasone po ( Oradexon 1,5 mg) Minder mineralocorticoïd effect (vochtretentie) Capsule vorm (geen bittere smaak cfr medrol) Geeft méér corticoïdmyopathie! Fenytoïne (Diphantoïne) doet dosis dexa ↓ Methylprednisolone po-iv ( Medrol, Solu-Medrol) Frequent gebruikt Bittere smaak po Aacidexam ( dexamethasone IV, 5 mg/ml) Wanneer po inname niet meer kan en corticoïden aangewezen blijven vb slikproblemen In Graseby pompje

12. Vasogeen oedeem : therapie Dosis – effect? ALTIJD streven naar zo laagst mogelijke dosis!! Nevenwerkingen nemen toe met duur van therapie Klinische beterschap te verwachten na enkele uren met maximaal effect na 24-72u Hoofdpijn reageert meestal beter dan focale neurologische deficits Dosis mag progressief worden opgedreven Beschreven tot 100 mg dexamethasone!! Géén zin Zo géén snelle verbetering klinisch Zo géén belangrijk oedeem op laatste beeldvorming In terminale fase volstaan benzodiazepines meestal voor symptoomcontrole (dormicum in graseby pomp +/- morfine)

13. Vasogeen oedeem : therapie Dexamethasone po (Oradexon, 1,5 mg) Oplaaddosis van 10 mg Onderhoudsdosis van 2x8 mg/d proberen af te bouwen tot 4 mg/d Medrol 32 mg medrol = 6 mg dexamethasone Po of iv Onderhoudsdosis zo laag mogelijk (dikwijls 16 mg po = +/- 3 mg dexamethasone Aacidexam iv ( 5 mg/ml) Graseby pompje 5 mg aacidexam = +/- 32 mg medrol

14. Nevenwerking corticoiden : GI Gastro-intestinaal Gastritis en peptisch ulcus Risico neemt toe bij Gebruik NSAID VG van ulcera Anticoagulantia (bloeding) Géén studies ivm profylaxie PPI bij hersentumoren!! Practisch cfr NSAID gebruik PPI Peri-operatieve periode Ptn met langdurig hoge dosis corticoïden Ptn met andere risicofactoren Perforatie Cave maskering symptomen door corticoiden Preventie van obstipatie kan risico ↓↓

15. Nevenwerking corticoiden : myopathie Toename morbiditeit+++ en verminderen van levenskwaliteit!! Proximale spierzwakte ts 9de en 12de week van steroïd-behandeling Moeilijk te behandelen Wordt frequenter gezien bij dexamethasone!

16. Nevenwerking corticoiden : infecties Incidentie van PCP pneumonie (Pneumocystis Carinii pneumonie) neemt toe Studie Bij 1.7 % van patienten = zelden!!! Gemiddelde duur corticoid gebruik = 3 maanden Risico neemt toe Bij afbouw corticoiden. Oorzaak? Onder chemotherapie (Temodal →lymfopenie) Symptomen Hoge koorts – droge hoest – dyspnee Matglasverdichting op beeldvorming Preventie? Enkel profylactisch gebruik van Bactrim bij concomitante chemo-radiotherapie

17. Settings casus (verder verloop) • Diagnose: glioblastoma multiforma thv Re capsula externa, waardoor discreet brachiofaciaal linkszijdig hemibeeld, niet resecabel gezien locatie • Behandeling: • Start chemotherapie 10/2006: Temodal 3/d, po cytostaticum ( + bactrim forte 2/d, 3/wk), 6 cycli voorzien • Radiotherapie 6 mdn • Medrol 32 mg 1/d • Verder verloop: • Verschillende mdn stabiel, evolutie cushingoïd facies • NMR hersenen: stabiel letsel, zelfs initieel minder oedeem en minder tumorvolume na 10 mdn • Vaccinatie ter preventie LWI ( pneumo 23, Influvac) • Wazig zicht tgv cataract ( CS-geïnduceerd), waarvoor cataractoperatie Re • Toename prostatisme-klachten (BPH, volume 65 gr): + tamsulosine 0,4 mg

18. Settings casus ( verder verloop) • Toename prostatisme-klachten( BPH, volume 65 gram): + tamsolusine 0,4 mg/d • 12/2007: Eerste E-insult tgv tweede tumor motorische zone frontopariëtaal Re + volumetoename eerste tumor • Behandeling: • Temodal herstarten • Tumorvaccinatie (Jette) ??? • Depakine Chrono 500 mg 3/d • +Tazko 5/5 1/d • +Emconcor 10 1/d • Tamsulosine 0,4 mg 1/d • Medrol 32 mg 2/d • +Zantac 150 mg 2/d

19. Settings casus ( verder verloop ) • Klinische situatie: • Paresthesieën li hand • Krachtsvermindering li arm/hand • Verminderde coördinatie • Toename hypotonie beenspieren ( tgv Medrol?) • 1/2008: TURP (BPH) • 3/2008: • Klassieke haemorhoidectomie vlg Milligan & Morgan ( anale prolaps, haemorhoiden) • VKF: • Cardioversie • Cordarone 200 mg 1/d

20. Settings casus (verder verloop) • Toename # E-insulten ( tgv tumorprogressie)

21. Probleemstelling Toename epilepsie tgv tumorprogressie • Aanvalstherapie? • Preventie? • Follow up?

22. Epilepsie Algemeen Dalen van levenskwaliteit Cognitieve bijwerkingen van anti-epileptica Geneesmiddelen interactie Patienten die zich presenteren met epilepsie als eerste teken van een onderliggende hersentumor, hebben een verhoogd risico op verdere aanvallen ondanks anti-epileptische therapie!!

23. Epilepsie Epileptogenese Tumor type Laaggradige hersentumoren ► hoogradige Incidentie glioblastoma multiforme 30-50% Incidentie hersenmetastasen 20-35% Tumor lokalisatie Hersencortex+++ Frontaal, parietaal en temporaal ► occipitaal Melanoom = frequent aantasting van cortex Aantasting van hersenen en meningen

24. Epilepsie : profylactisch Géén evidentie dat profylactisch gebruik van anti-epileptica incidentie van aanvallen vermindert!!! AF TE RADEN Cave interactie met chemotherapie / cortico’s Postoperatieve profylaxe?? Onzeker, onvoldoende evidentie Geen of kortdurend voordeel Snel af te bouwen (binnen de week postOP)

25. Epilepsie : behandeling Bij wie? Alle patiënten met hersentumor of hersenmetastase die een aanval hebben gehad Hoe lang? Verder zetten van therapie is aan te raden bij een patiënt met aanvallen en een hersentumor gezien de korte levensexpectantie, geen data omtrent effect bij stoppen van therapie en a priori hoge incidentie van herval bij volwassenen. Indien inname niet meer kan Niet aandringen! Sedativa met benzodiazepines volstaan meestal Diphantoine, Tegretol en Fenobarbital kunnen in suppo vorm gebruikt worden = zelden in palliatieve setting!

26. Epilepsie: behandeling medicamenteus Enzyme inducers (P450) Fenytoine (Diphantoine) Carbamazepime (Tegretol) Fenobarbital Enzyme Inhibitor Valproaat (Depakine) Neutraal Levetiracetam (Keppra)

27. Epilepsie:behandeling medicamenteus Primaire behandeling Géén enzyme inducers Veel nevenwerkingen Belangrijke geneesmiddeleninteractie Valproaat (Depakine) Studie Wick et al Meer effectief dan fenytoine en carbamazepime Levetiracetam (Keppra) Primair of associeren aan Depakine bij persisterende aanvallen Géén interactie met chemotherapie

28. Epilepsie: behandeling medicamenteus Refractaire epilepsie Frequent resistentie aan multipele preparaten bij primaire hersentumoren Multi-drug resistance proteins vb MDR-1 ↑ bij maligne gliomen ATP transporter familie : verminderd drug transport in hersenparenchym Carbamazepime, fenytoine, fenobarbital : MDR1 Spiegels controleren!!! Voorkeur voor Keppra : onafhankelijk van MDR Benzodiazepines - barbituraten

29. Epilepsie : behandeling van de tumor Controleren van tumorgroei heeft in veel gevallen een gunstig effect op incidentie van epilepsie aanvallen Heelkunde 70-90 % zijn aanvalsvrij na resectie van de epileptogene zone Craniale RT Gunstig effect Chemotherapie Temodal Verminderen van aanvallen bij 50-60 % van de gliomen 20-40 % zijn aanvalsvrij Cave : bij heelkunde en/of Rt soms ook toename van de aanvallen

30. Epilepsie : nevenwerkingen medicatie Algemeen Nevenwerkingen van medicatie worden frequenter gezien bij patiënten met hersentumoren dan bij patiënten met epilepsie zonder een hersentumor Fenytoine Enzyme inducer Veel geneesmiddelen interacties!!! Cave Agranulocytose Dermatologisch Steven Johnson Syndroom – TEN Hypersensitiviteit met acute hepatotox, koorts, rash en klieren Hypertrichosis, gingiva hyperplasie, nystagmus, diplopie, wazig zicht, ataxia, vertraagde spraak, nausea, duizeligheid, verwardheid, hoofdpijn, lethargie,…

31. Epilepsie : nevenwerkingen medicatie Carbamazepime (Tegretol) Enzyme inducer Geneesmiddelen interacties Cave Agranulocytose CNS depression Dermatologische nevenwerkingen Multi-orgaan overgevoeligheid Nausea, diarree, SIADH, pruritus, duizeligheid, wazig zicht, hoofdpijn, lethargy

32. Epilepsie : nevenwerkingen medicatie Valproaat (Depakine) Enzyme Inhibitor Hoofdpijn, somnolentie, insomnia, duizeligheid, diplopie, wazig zicht, alopecia, nausea, diarree, rash, jeuk, leverfunctie stoornissen, pancreatitis Tremor = teken van overdosage Levetiracetam (Keppra) > 10 % Centraal zenuwstelsel effecten Agitatie, agressie, angst, apathie, depressie, depersonalisatie, emotionele labiliteit, vijandigheid, hyperkinesie, nervositas, neurose Psyhose en hallucinaties Geen belangrijke geneesmiddelen interacties

33. Epilepsie : geneesmiddelen interacties Fenytoine Doet dosis dexamethasone dalen Verhogen van metabolisatie van chemotherapie zodat hogere dosis aangewezen is Nitrosurea, taxol, topotecan, CPT-11, cyclofosfamide, methotrexaat, tarceva Dexamethasone kan effect van fenytoine verminderen Carmustine doet spiegel van fenytoine dalen Cisplatinum – vincristine – adriamycine Kunnen activiteit van carbamazepime en fenytoine doen dalen MTX – cisplatinum – adriamycine Reductie plasma concentratie van valproaat Toxisch effect van valproaat neemt toe bij gelijktijdig gebruik met cisplatinum of nitrosurea Temodal chemotherapie / Keppra Geen belangrijke geneesmiddelen interacties

34. Epilepsie : status epilepticus Behandeling : Benzodiazepines = 1ste lijn, Fenytoine, barbituraten Benzodiazepines Diazepam of Valium Snel effect na 10-20 sec 50% kans op herval na 2 uren Dosis 10 mg rectaal, te herhalen na 15 min en dan 10 mg 2-3x/24u Midazolam of Dormicum Snel effectief (binnen de minuut) Korte halfwaardetijd in CNS Dosis 5 mg sc of rectaal, te herhalen na 15 min. Continu 30-60 mg in sc Graseby pomp over 24 uur Lorazepam of Temesta Werkt iets trager (2 min) Langer werkend effect (4-6 uren) Dosis 2 tot 4 mg sc of sl of 8-16 mg/24u

35. Epilepsie : status epilepticus Oncontroleerbare status epilepticus Pentothal 100 mg /30 min iv; continu 200-600 mg over 24 uur Cave weefselnecrose bij sc gebruik Cave bronchospasme

36. Epilepsie bij de terminale patient Perorale inname is mogelijk Verderzetten ter preventie van nieuwe aanvallen Perorale inname is niet meer mogelijk Patiënt nam medicatie profylactisch; heeft nog nooit aanval gehad Niet vervangen door medicatie langs andere toedieningsweg Patiënt heeft aanvallen gehad Meestal voldoende effect van sedativa Dormicum pomp sc +/- Morfine Diphantoine, fenytoine en fenobarbital in suppo vorm = zz Cave !! Stoppen van anti-epileptica kan een aanval uitlokken Melden aan familie!! Valium 10 mg rectaal of dormicum 5 mg sc of rectaal Temesta expidet sl, luminal suppo (fenobarbital)

37. Settings casus (verder verloop) • Toename # E-insulten ( tgv tumorprogressie) • R/ • + Keppra 500 mg 2/d • Depakine 500 2/d • Medrol 64 mg/d • +Chemotherapie: cytostaticum Etoposide

38. Settings casus ( verder verloop) • Toename recidiverende pneumonieën ( bilateraal) • Toename corfalen • 6/2008: palliatieve thuissetting • Toename neerslachtigheid, depressie • Toename angst-paniekstoornis, omkering dag-en nachtritme ( R/ Temasta expidet, cfr epilepsie ) • Snelle detoriatie: • Stopzetting PO behandeling • Aacidexan 2x/24 u SC • Overlijden op 24/6/2008

39. Probleemstelling Slikpneumonieën • Preventie? • Behandeling?

40. Infectieuze complicaties Verhoogd infectie risico door onderliggende ziekte corticoiden Chemotherapie Cave opportunistische infecties zoals PCP Wie behandelen? Patiënt met nog behoorlijke levensverwachting en in behoorlijke algemene conditie Behandeling zal kwaliteit van leven verbeteren Zwakke terminale patiënt Géén antibiotica op te starten Koortswerende middelen Perdolan suppo, Dafalgan po, Novalgine 1 gram sc /6 uur Evt gebruik van aerosol bij belangrijke bronchospasme Morfine vermindert het benauwd gevoel van dyspnee

41. Slikproblemen Meestal bij vergevorderde ziekte Progressie neurologische symptomen Algemene spierzwakte : slikpneumonie Voeding Werkt niet levensverlengend Vocht sc Te overwegen indien prognose nog behoorlijk Deshydratatie = frequente oorzaak van delier Medicatie Sc Graseby pompje met volgens klachten patroon en onderliggende ziekte Morfine – dormicum – cortoicoiden – haldol,… Bij reutelende ademhaling Scopolamine 4-6 ampulles sc via Grasebypompje of om de 4 uur

42. Probleemstelling • Hersenoverduk • Epilepsie • slikpneumonieën

43. Besluit • Corticoiden • Enkel zinvol bij klinische / radiografische tekenen van overdruk • Streven naar de laagste mogelijke dosis • Cave gastro-intestinale complicaties, infectieuze complicaties en corticoid myopathie • Epilepsie • Géén zin van profylactisch gebruik • Depakine – Keppra voorkeur • Cave nevenwerkingen • Bij terminale patient • Sedativa met benzo’s meestal voldoende • Cave uitlokken epi-aanval bij stop anti-epileptica • Infectieuze complicaties • Verhoogd risico door onderliggende ziekte, cortocoiden, chemotherapie, algemene zwakte met slikpneumonie • Enkel te behandelen als patient nog goed genoeg • Bij zwakke terminale patient : supportieve therapie

44. Referenties • Epilepsy in patients with brain tumors : epidemiology, mechanisms and management. • Melanie SM van Breemen, Erik B Wilms, Charles J Vecht • The Lancet Oncology. Vol 6. May 2007. pp 421-430 • Epilepsie en gliomen : een dubbel probleem • C.L. Ablas, MSM van Breemen, Ch.J. Vecht, J.C. Reijneveld, M.J.B. Taphoorn • Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie. Vol 110. Nr1. 2009. pp 36-41 • The management of brain edema in brain tumors • Evert C.A. Kaal and Charles J. Vecht • Curr Opin Oncol 16: 593-600. 2004