1 / 88

A sejtciklus és szabályozása

A sejtciklus és szabályozása. A sejt teória kialakulása. A sejt szerkezeti, fiziológiai és szerveződési egysége minden élő rendszernek. A sejt létezhet önálló egységként vagy szervezetek felépítő egységeként. A sejtek más sejtek közreműködése nélkül a kristályok

callie
Download Presentation

A sejtciklus és szabályozása

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. A sejtciklus és szabályozása

  2. A sejt teória kialakulása • A sejt szerkezeti, fiziológiai és szerveződési egysége • minden élő rendszernek. • A sejt létezhet önálló egységként vagy szervezetek • felépítő egységeként. • A sejtek más sejtek közreműködése nélkül a kristályok • keletkezéséhez hasonlóan jöhetnek létre. • (spontán kialakulás) 1838 Omnis cellula e cellula (minden sejt egy másik hasonló létező sejtből származik) 1858. Matthias Schleiden Theodor Schwann Omnis cellula e cellula (minden sejt egy másik hasonló létező sejtből származik) 1858. A modern sejt teória Minden ismert élő rendszer sejtekből áll. A sejt minden élő rendszernek strukturális és funkcionális egysége. Minden sejt osztódással keletkezik egy másik sejtből. A sejtek örökítő információja sejtről sejtre adódnak át az osztódás során. Minden sejt alapvetően azonos kémiai felépítésű. Az élő rendszereket jellemző energia áramlás és átalakítás a sejtekben történik. Robert Virchow

  3. A sejtciklus = két periódus szabályos váltakozása a sejtek életében -a sejttartalom megkettőzése (interfázis) - kettéosztódás (M-fázis) M-fázis interfázis

  4. A sejtciklus áttekintése I. Pontosan szabályozott DNS tartalom - replikáció + szétválás és (kromatin) (kromoszóma) centroszóma S fázisbanmitózis alatt genetikailag azonos sejtek Nem pontosan szabályozott citoplazma - növekedés + osztódás G1 és G2citokinézis M-fázis =mitózis+citokinézis G2 G1 S Interfázis =G1+S+ G2

  5. A sejtciklus áttekintése II. • események, folyamatok jól ismertek • hogy regulálódik? • sejtciklus szabályozó rendszer • ciklin dependens kinázok (Cdk-s) • ciklinek • foszfatázok • egyéb kinázok (Aurora, Polo) • ciklin dependens kináz gátlók (CKI) • ubiquitin ligáz • ellenőrzési pontok: G1,(S),G2,M • univerzális és konzervatív • 3 típus: • korai embrionális • standard • emlős (soksejtű) M G2 G1

  6. Kinázok és foszfatázok működése A foszforilálás aktiválja vagy inaktiválja a fehérjéket = szabályozza a működésüket Egy fehérjének több különböző hatású foszforilációs helye lehet. Poszttranszlációs szintű szabályozás.

  7. Ubiquitin – függő proteolízis Ubiquitin aktiváló konjugáló ligáló enzim (specifikus)

  8. Cdk szabályozása proteolízis proteolízis kinase foszfatáz kinase

  9. A fő ellenőrzési pontok • G1, G2, M Is all DNA intact? A sejt akkor lépi át az ellenőrzési pontot, ha az azt megelőző folyamatok hibátlanul megtörténtek

  10. 2001 Orvosi Nobel díj Leland Hartwell Paul Nurse Tim Hunt ellenőrzési pontok Cdk ciklin

  11. M-fázis G2 G1 S Standard sejtciklus • egysejtűek (élesztő) • reguláló rendszer • Cdk + G1 ciklin  • SPF vagyStart kináz • Cdk + M ciklin  • MPF • 3 ellenőrzési pont M G2 G1 Az első Cdk = cdc2 vagy p34

  12. Cdk szabályozása a standard sejtciklusban M ciklin  M-fázis MPF Cdk G2 G1 M ciklin  G1 ciklin  SPF S G1 ciklin  • - szintézis  - degradation

  13. M-fázis promoting factor aktiváció ciklin Aktiváló kináz MPFi MPFi Cdk Gátló kináz foszfatáz MPFa

  14. Gátló kináz proteolízis Szubsztrát-PO4   + Ciklin(ek) transzláció A standard sejtciklus szabályozása foszfatáz Cdk MPF szubsztrát • transzláció • G1 és M ciklinek lebontása • MPF aktivációja (aktiváló kináz és foszfatáz) • és gátlása (gátló kináz) Aktiváló kináz

  15. Soksejtűek sejtciklusa

  16. A sejtciklus eltérő szerepe egy- és soksejtűekben A sejtek addig osztódnak, amíg valamely kedvezőtlen környezeti körülmény le nem állítja (negatív) a sejtciklust. Felnőtt szervezetben a sejtek addig nem osztódnak, amíg a környezetükből stimulust (pozitív) nem kapnak.

  17. Soksejtűekben a sejtek sorsa jórészt a környezetüktől (más sejtektől függ) Survival

  18. Soksejtűek sejtciklusa • Go fázis • növekedési faktor  G1 fázis • letapadási függőség  G1 fázis • denzitás függő sejtosztódás gátlás (kontakt gátlás) • (kevés növekedési faktor) M-fázis M G1 G2 Go G2 Restrikciós pont -Növekedési faktor -letapadás S

  19. A soksejtűek sejtciklusát számos Cdk és ciklin szabályozza

  20. Soksejtűek Cdk-i és ciklinjei

  21. Növekedési faktorok • Go  G1 átmenethez szükségesek • fehérjék( 50); enzim kapcsolt receptoruk van • parakrin szekréció • nagyon specifikusak; esetleg kombinációban • hatásosak • hatásaik koncentráció függőek • a pontos hatásuktól függően csoportjaik: • mitogének, növekedési faktorok, • túlélési faktorok • pl. EGF, FGF, PDGF, NGF stb.

  22. A növekedési faktorok hatásmechanizmusa Növekedési faktor 1. Aktivált tirozinkináz kaszkád Aktivált Ras (monomer G protein) Aktivált szerin/treonin kináz kaszkád (MAP-ok=mitogén aktivált proteinek) 2. Transzkripciós faktorok 3. Korai válaszgének transzkripciója (c-jun,c-myc,c-fos) 4. Jun,Myc,Fos transzkripciós faktorok szintézise 5. Késői válaszgének transzkripciója 6. Cdk-k és Dc (és sok egyéb) szintézise 7. Visszalépés G1-be

  23. A letapadás is lehet sejtciklus indukáló MAP kináz Kináz domén FAK Grb Sos Src Plazmamembrán Integrin Autofoszforilációs hely Extracelluláris mátrix FAK = fokális adhéziós kináz

  24. A Cdk inhibitorok két családja • INK4 család – p14, 16, 18, 19 – csak a Cdk4/6 –ot (kapcsolódást a ciklinnel és az aktivitást) gátolja • CIP/KIP család – p21, 27, 57 – elsősorban a Cdk2-E/A aktivitását gátolják

  25. Visszalépés a G1 fázisba M Restrikciós pont G1 S Stimuláció Gátlás pRb-PO4 Cdk2 -Ec Cdk4/6-  Dc Dc pRb-E2F p107,130 p21,27,57 Go p14,15,16,19 E2F p53 Ac Ec Növekedési faktor letapadás DNS sérülés Ac Cdk2-

  26. Myc transzkripciós faktor target génjei: Cyclin D SCF=ubiquitin ligáz E2F

  27. S fázis

  28. DNS szintézis iniciálása I. ORC az origókhoz (sok ezer) kapcsolódik Más fehérjék bekötődése Pre-RC

  29. DNS szintézis iniciáció II. Cdk2-Ac aktivitás A DNS replikálódik, de csak egyszer (Cdk2-Ac) 1.A DNS replikáció iniciálódik 2. Az új iniciáció gátolt (ORC defoszforilálódás a mitózis után)

  30. S fázis iniciáció • Kromatin remodelling • Sok origó (replikáció start pontja)  hosszú DNS • ORC (origo felismerő komplex) bekötődése • Cdc6 bekötődése • Egyéb fehérjék bekötődése  pre-RC • SCF (ubiqutin ligáz)  p27 degradáció Cdk2-Ec aktiváció • Cdk2-Ec aktiválja a Cdk2-Ac-t • Cdk2-Ac foszforilálja a pre-RC elemeit (pl. Cdc6-ot) • DNS replikáció • (de csak egyszer !)

  31. DNS szintézis (egy replikációs origó) 3’ 5’ 3’ 5’ 1. 2. 3. 5’ 3’ 3’ 5’ RNS primer

  32. S fázis (DNS szintézis) • 2 replikációs villa (replikációs buborék) • primáz  RNS primer • DNA polimeráz 5’ 3’ • monomerek: dezoxinukleozid trifoszfátok • leading (vezető) és lagging (elmaradó) szál • primer kivágása • ligáz • szemi-konzervatív Azonos DNS molekulák

  33. A hisztonkorongok elrendeződésének két modellje =

  34. End replication problem és a megoldás = telomeráz

  35. Protoonkogének és tumor szupresszor gének termékei A sejtciklust serkentik gátolják Cdk-k, ciklinek, pRb, CKI-k növekedési faktorok stb. (ras gyakori) (p21, p53 stb) Tumor szupresszor protoonkogén

  36. A sejtciklust szabályozó gének szerepe a tumorok kialakulásában protoonkogének Tumor szupresszor

  37. A p53 központi reguláló szerepe

  38. A p53 szabályozása és működése p21 Ubiquitin ligáz

  39. Protoonkogének és tumor szupresszor gének a humán kromoszómákon

  40. A sejtciklust szabályozó gének konzervatívak, univerzálisak

  41. Fehérjék csoportjai, amelyek a sejtek növekedését szabályozzák. Mutációjuk oka lehet a tumorok kialakulásának.

  42. Knudson hipotézise a tumor szupresszor gének szerepéről a tumorok kialakulásában T T Két találat teória, LOH = loss of heterozygosity

  43. Retinoblasztoma • Kisgyermekkorban a retinában • kialakuló tumor • Oka az RB1 gén csíravonalbeli • mutációja • Kb. fele öröklődő és a fele • sporadikus

  44. Li-Fraumeni szindróma • Oka a p53 mutáció • Öröklődő – fiatalkori tumorok (emlő, agy, sarcoma, akut leukémia)

  45. A tumorok jellemző tulajdonságai

  46. A vastagbél rák kialakulásához is sok mutáció vezet Adenomatous polyposis coli

  47. Wnt fehérjék – konzervatív morfogének, sejt differenciálódás, polaritás, embrionális fejlődés, tumorok

  48. Hepatocarcinoma kialakulása

More Related