Sejtciklus és rákterápiák, p53

1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Balajthy Zoltám Molekuláris Terápiák – 12. előadás Sejtciklus és rákterápiák, p53

3. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 A 12 és 13 . fejezet célja, hogy megismerjük a sejtciklus és a sejthalál egyes lépéseit, szabályzásait, szabályozatlan sejtosztódás kialakulásának létrejöttét, a rákterápiás beavatkozás lehetőségeit. A 12. fejezet témakörei 12.1. A sejtciklus bemutatása Konstitutív és indukálható CDK inhibitorok 12.2. Mitogén szignál kaszkád Késői G fázis transzkripciós eseményei Retinoblasztóma génszupresszió mechanizmusa 12.3. Az M fázis biokémiai eseményei 12.4. Rákot okozó gének a mitótikus szignalizációban Protoonkogének és onkogének 12.5. A tirozin kináz receptorok (TKR) Ligand független receptor onkoproteinek 12.6. Terápiás célpontok monoklonális antitestekés specifikus inhibitorok

4. Checkpoints controll TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 12.1. A sejtciklus vázlatos bemutatása I. A sejtciklus alapvető szakaszai látható. A G1 fázis vastagított része jelzi azokat az aktivitásokat, amelyek az S fázis előkészítői, és már az előző ciklus alatt, a G2 és M fázis eseményei idején elindultak. Ehhez hasonlóan, a mitózisra (G2) már az S fázisban is megkezdődnek az előkészületek. A jobb oldalon a G1-ből a G0-ba való kilépés és visszalépés látható. A belépési szakasz kritikus részei: C (kompetencia), V (belépési szakasz cége) és R (restrikciós pont, a progresszió vége).

5. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 A sejtciklus vázlatos bemutatása II. START G2/M P27 cyclin B cyclin D cyclin E cyclin A APC CDK CDK CDK CDK G1 G2 M S G1 G0 START G2/M Metaphase - Anaphase Methaphase Anaphase CYTO-KINESIS MITHOSIS INTERPHASE CDK: ciklin dependens kinázok , APC: anafázist támogató komplex, P27: ciklin dependens kináz inhibítorok,

6. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Konstitutív és indukálható CDK inhibitorok , és ellenőrző pontok a „S”, „G2” és „M” stabil pontokban DNS-sérülés indukált konstitutív CKI APC , CDK1 konstitutív CKI CKIs DNS sérülés, „éhezés”, faktorok hiánya sejtosztódási ciklus: CDC, ciklin dependens protein kináz: CDK ciklin dependens protein kináz inhibitor: CDI

7. L L P P P P P P P P Raf GRB2 célfehérje SOS ERK ERK P P TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 12.2. Mitogén szignál kaszkád Bejövő szignál Ras kihorgonyzászsír-savval és farnezilálással Receptor tirozin kináz Shc RAS GDP RAS GTP SH3 SH3 GTP Kimenő szignál Inaktive Aktive MEK GAP GDP Pi Bejövő szignál SOS: guanin nukleotid cserélő faktor GAP: GTPáz aktiváló fehérjék ERK: extracelluláris szignál-regulált kináz1 RAF, MEK, ERK: protein kináz foszforilációs kaszkád FOS: transzkripciós faktor Fos

8. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Késői G fázis transzkripciós eseményei CDK inhibitor S fázis start DNS replikációs gépezet elindul pozitív erősítés Dihidrofolát reduktáz Timidin kináz Timidilát szintáz DNS polimeráz CDK inhibitor E2F: eukarióta transzkripciós faktor EGF: epitélsejt növekedési faktor CDK: ciklin dependens protein kináz Rb: retinoblasztoma fehérje D1, A, E: Ciklin D1, A és E transzkripció leállítás DNS replikációs gépezet elindul CDK inhibitor

9. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Retinoblasztóma génszupresszió mechanizmusa

10. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 12.3. Az M fázis biokémiai eseményei

11. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 12.4. Rákot okozó gének a mitótikus szignalizációban

12. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Protoonkogének és onkogének

13. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 • A protoonkogének onkogénné aktiválódásának lehetséges • biokémiai mechanizmusai: • - promoter beilleszkedés • - enhancer beilleszkedés • - kromoszómális transzlokáció • - gén amplifikáció • - pontmutáció vagy deléció • Az itt leírt öt mechanizmus közül az első négy onkogén termékének a megnövekedését jelenti transzkripciójának fokozódása miatt; a fehérje szerkezetében nincs semmiféle változás. Ez azt jelenti, hogy egy onkogén mennyiségének kóros fokozódása elégséges lehet egy sejt malignussá tételéhez. Az ötödik mechanizmus, a pontmutáció, vagy deléció, a fehérje szerkezetének megváltozását jelenti, miközben annak mennyisége nem nő. Ebből az következik, hogy a malignitás felé billentheti a sejtproliferáció kényes szabályozási folyamatait kulcshelyzetben működő regulációs fehérje szerkezetiabnormalitása.

14. A tirozin kináz receptor (TKR) különböző családjai különböző ligandok sokféle csoportját ismerik fel Extracelluláris ligand-kötő domén TGF-a EGF IGF-1 IGF-2 VEGF-A VEGF-B PDGF Transzmembránlipofil rész P P P P VEGFR EGFR PDGFR IGF-1R Intracelluláris fehérjetirozin kináz domén Receptor heterodimerizáció és aktiváció None P P P P EGFR/HER2 HER2 TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

15. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

16. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

17. L L L L L L L TKI TKI ✝ ✝ TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Mutáns Neu- és EGF-Receptort célzó terápiás módszerek Toxin-indukált sejt halál Tirozin kináz inhibitor (TKI) mAbs RNA interferencia X X X X X X X Sejthalál Szignál transzdukció Szignál transzdukció Protein szintézis

18. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

19. 12.6. Terápiás célpontok 1, sejtfelszíni receptor szignalizációjának blokkolása 2, TKR tirozin kináz aktivitásának gátlása 3, protein foszfokináz kaszkád gátlása 4, növekedés-gátlási útvonalak aktiválása (Rb), vagy a p53 funkció helyreállítása 5, angiogenezis gátlása 6, metasztázis gátlása 1 2 3 TKI 4 Ma már a klasszikus tumor eltávolítási módszerek mellett, mint a sebészet, sugár, és kemoterápia, a rákos sejtek eltávolítására új molekuláris terápia célpontok ismertek. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

20. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 EGFR onkoproteinek és mitogénaktiválta kinázok szignalizáció gátlása monoklonális antitestekkel és specifikus inhibitorokkal