1 / 36

Genetische predispositie voor endometriumCa

Genetische predispositie voor endometriumCa. Karin Leunen 4 december 2009 Gynecologische Oncologie UZ Gasthuisberg - Leuven. Type I: KRAS, MMR, PTEN Type II: TP53 en Her2/ Neu. Hereditaire « syndromen »: HNPCC (MMR-genen) : zeker ! BRCA genen : waarschijnlijk niet ?

callum-levy
Download Presentation

Genetische predispositie voor endometriumCa

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. GenetischepredispositievoorendometriumCa Karin Leunen 4 december 2009 Gynecologische Oncologie UZ Gasthuisberg - Leuven Type I: KRAS, MMR, PTEN Type II: TP53 en Her2/Neu K. Leunen

  2. Hereditaire « syndromen »: HNPCC (MMR-genen) : zeker ! BRCA genen : waarschijnlijk niet ? Cowden (PTEN) : mogelijks Peutz-Jeghers (STK11): mogelijks K. Leunen

  3. HNPCC Hereditery non polyposis coli cancer K. Leunen

  4. Andere quantitatieve modellen: • Leeftijd • Aantal aangetaste fam.leden • (zowel Colon, als Eca), … • Wijnen et al , NEJM 1998 Revised Bethesda Tumours from individualsshould be tested for MSI in the following situations: • Colorectalcancer diagnosed in a patient who is less than 50 years of age. • Presenceof synchronous, metachronouscolorectal or other hereditarynon-polyposis colorectal cancer (HNPCC) associated tumours,regardless of age. • Colorectal cancer with the MSI-H histologydiagnosed in a patient who is less than 60 years of age. • Colorectalcancer diagnosed in one or more first-degree relatives withan HNPCC-related tumour, with one of the cancers being diagnosedunder age 50 years. • Colorectal cancer diagnosed in two or morefirst- or second-degree relatives with HNPCC-related tumours,regardless of age. Sensitivity 94% - specificity 25% A’dam II: sensitivity of 78% and specificityof 61%. K. Leunen

  5. ECa deelt biologische eigenschappen met ColonCa (CRC) • histopathologische data : hyperplasie  atypisch hyperplasie  carcinomateuse evolutie • verschillende genen zoals KRAS, p53 zijn gemuteerd in CRC maar ook in ECa : (evt partiële) gelijkaardig moleculaire oncologische pathway • ECa presenteert vaak in HNPCC patiënten. K. Leunen

  6. HNPCC: mutatie in MMR (5) MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 en PMS1 • Herkennen van de “mismatch” en verzamelen van herstel-proteïne complex • Degraderen van DNA streng die de foute nucleotide bevat • Synthese herstellen. K. Leunen

  7. HNPCC • Verantwoordelijk voor 2-13% van de colonCa ( FAP slechts voor 1%) • HNPCC : 70% life time risk voor ColonCa • Maar ook hoog risico andere (niet-colon) tumoren • Risico op dergelijke andere tumor en, hangt af van type mutatie K. Leunen

  8. Lifetime risico van andere tumoren dan colonCa in HNPCC K. Leunen Koornstra JJ et al. Lancet Oncol 2009;10:400-408

  9. K. Leunen Koornstra JJ et al. Lancet Oncol 2009;10:400-408

  10. Endometrium in HNPCC • Voor vrouwen is life time risk van ECa > ColonCa • 27-71% ( 3% in standaard populatie) • Jaarlijkse incidentie ECa bij vrouwen > 40j: 2-5% • « Sentinel » -tumor: Belang HNPCC detectie: • Hoog risico op synchrone en metachrone tumoren • Screenings mogelijkheden in te stellen • Familieleden K. Leunen

  11. WelkeECakomen in aanmerkingvoor MSI te testen ?? [1] • Leeftijd en family history (FH): lage sensitiviteit • Criteria proberen uit te breiden: • APO karakteristieken • Dense peritumorale lymfocyten K. Leunen

  12. Uitgesproken peritumorale lymfocyten infiltratie K. Leunen Garg K et al. J Clin Pathol 2009;62:679-684

  13. WelkeECakomen in aanmerkingvoor MSI te testen ?? • Leeftijd en family history (FH): lage sensitiviteit • Criteria proberen uit te breiden: • APO karakteristieken • Dense peritumorale lymfocyten • Prominente lymfocyten die tumor infiltreren K. Leunen

  14. Prominente infiltratie van lymfocyten in tumor (enkel lymfocyten tussen tumorcel grenzen kwalificeren) K. Leunen Garg K et al. J Clin Pathol 2009;62:679-684

  15. WelkeECakomen in aanmerkingvoor MSI te testen ?? • Leeftijd en family history (FH): lage sensitiviteit • Criteria proberen uit te breiden: • APO karakteristieken • Dense peritumorale lymfocyten • Prominente lymfocyten die tumor infiltreren • Tumor heterogeniciteit K. Leunen

  16. Ongediff component langsheen goed gediff component Abrupte overgang tussen beiden is opvallend ! K. Leunen Garg K et al. J Clin Pathol 2009;62:679-684

  17. WelkeECakomen in aanmerkingvoor MSI te testen ?? [2] • Leeftijd en familyhistory (FH): lagesensitiviteit • APO karakteristieken • Topografie: LUS: loweruterine segment (Westin, JCO 2008): 35/1009 Ecazitten in onderste segment 29% van dezewaren pat met Lynch • SynchronousECa- OvC(Soliman, JCO 2005  Shannon, Clin CancRes 2003) • Sarcoma ??? (Nilbert, Fam Cancer 2009 – 14/164 fam - soft tissu Sa – 20j vroeger – MSH2) • Verhogensignificant de identificatie van pat met ECa die atriskzijnvoor HNPCC K. Leunen

  18. Life time risico op ontwikkelen van CRC en ECa K. Leunen LA Meyer, Cancer Control 2009

  19. Gen gerelateerd Ca-spectrum • MSH 2 (Lynch II) lijken een hoger risico op extra-colon Ca ivm MLH1 mutaties (Lynch I) • MLH1 sommige mutaties in MLH1  colonspecifiek Mogelijks door dominant negatief effect van de mutatie (waardoor fie normale allel) • MSH6 bijzonder hoog risico op Eca (71%) maar matig CoCa risico (30%) K. Leunen Geary et al. Fam Cancer 2008; 7:163-172

  20. ~ genotype – fenotype associatie K. Leunen Hirai et al. Cancer Sci 2008; 99:1715-19 Banno, Current Genomics, 2009; Vol 10(2):127-132

  21. Follow-up en preventie K. Leunen LA Meyer, Cancer Control 2009

  22. BRCA Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome K. Leunen

  23. Endometrioide SereuseEca Sereuse: correlaties beschreven, geen grote studies • Honreich (1999): waar alles begon • Lavie (2004) : n= 27USPC, 20% was BRCA1 • Lavie (2005) : USPC in BRCA2 carrier, case report (LOH in tumorweefsel) • Biron-Shental (2006) : n =22, 27% BRCA (+), 3x [1], 2x[2] • Goshen (2000): n=56 USPC, geen correlatie met BRCA • Levine (2001) : n=199 ECa, Endom > Sereuse, geen toegenomen risico op ECa bij BRCA pat + - K. Leunen

  24. SereuseEndometriumCa’s deel van BRCA syndroom ? Zeer controversieel; waarschijnlijk niet PRO: lijkt zo… maar - sereuse tumoren - joodse populatie ; bias ? • Preventieve chirurgie bij BRCA • Al dan niet uterus ? Obv mogelijkheid ECa ~ BRCA: neen ! • Intramurale deel tubae • Andere endometriale pathologie later • HST E-P versus E only K. Leunen

  25. Cowdensyndrome (CS) PTEN, chromosome 10q23.3 Codeert voor phosphatase met rol in downregulatie in phosphoinositol-3-kinase/Akt pathway Met effect op G1 cell cycle arrest en apoptosis K. Leunen

  26. Somatische PTEN mutatie : • frequent en in vele tumoren, • en zeker met een hoge frequentie in ECa. Maar genetische afwijkingen in PTEN, zoals Cowden  • slechts beperkte bijdrage in “hereditair ECa.” Vele case reports (Smeler 2009, Obs&Gyn) maar… Tot op heden is enkel het HNPCC erkend als hereditaire factor met verhoogd risico op Eca (Black D et al. Gynecol Oncol. 2005 Jan;96(1):21-4) • Blumenthal (JCO 2008): Cowden ook bijdrage in “hereditaire ECa’s” (MMR & PTEN mutaties gerelateerd) K. Leunen

  27. Zeldzame aandoening • autosomal dominant • Gekarakteriseerd door • Multipele intestinale hamartomas • Muco-cutane letsels •  risico op endometrium- , borst- en SK tumoren (papillaire of folliculaire SK tumoren) • Risk for ECa in Cowden Syndroom : 5-10% [Eng 2000 Journal of Medical Genetics, 37,828–830] K. Leunen

  28. K. Leunen

  29. Screeningsadvies bij Cowden K. Leunen

  30. Peutz-Jeghers (PJS) STK11 Gelocaliseerd op chr 19p13.3 Slechts in 30-80% vd PJS wordt oorzakelijke mutatie gevonden 65% zal proteïne structuur aantasten STK11 = ? Tumor suppressor ? K. Leunen

  31. Autosomaal dominant • Vooral gekenmerkt door • Gastro-intest hamartomas • Obstructie • Pijn • Bloed in stoelgang • Pigmentatie afwijkingen • in meer dan 95% vd aangetaste patienten • Als kind en meestal discreter worden in adolescentie K. Leunen

  32. K. Leunen

  33. Screenings-advies K. Leunen Giardiello et al. Clin Gastroentrol and Hep 2006;4:408–415

  34. uiteenlopende aanbevelingen over periodieke controle bij PJS … Cave hormoonproducerende testi s- en ovariumtumoren. K. Leunen

  35. Besluit Hereditair endometriumCa kadert vooral in HNPCC belang deze groep te detecteren, gezien verdere consequenties voor FU bij familieleden ! De andere besproken syndromen: duidelijk minder belangrijke bijdrage in het “erfelijke Eca” (PJS, CS) minder frequente genetische afwijkingen BRCA kàn , maar nog geen bewijzen hiervoor K. Leunen

  36. Dank u …. K. Leunen

More Related