Genetische screening

1. De zin en onzin van genetische screening Genetische screening Dr. Lidewij Henneman l.henneman@vumc.nl Lidewij Henneman NIBI – 13 januari 2012 Afdeling Klinische genetica, sectie community genetics Afdeling Sociale geneeskunde

2. Overzicht • Screening: definitie en criteria • Eigenschappen van een screenende test • Oefening

3. Screeningsprogramma’s in Nederland Bevolkingsonderzoek • baarmoederhalskanker • borstkanker • familiare hypercholesterolemie • prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) • neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

4. Aanbod verschuift… • Publieke naar private sector (commercieel) • Collectieve naar individuele screening (huisarts, bedrijfsarts)

5. Definitie screening (hand-out) Medisch onderzoek bij mensen die geen gezondheidsklachten hebben, gericht op het vinden van ziekte, een erfelijke aanleg voor ziekte, of risicofactoren die de kans op ziekte vergroten (Gezondheidsraad, 2008) ‘Systematisch aanbod’ ontbreekt in huidige definitie => Verschuiving naar zelftests

6. Genetische screening? Bevolkingsonderzoek • baarmoederhalskanker • borstkanker • familiare hypercholesterolemie • prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) • neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

7. Genetische screening? Bevolkingsonderzoek • baarmoederhalskanker • borstkanker • familiare hypercholesterolemie • prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) • neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

8. Diagnostische test Screenende test Gericht op individu (deel van) bevolking Uitslag meestal definitief Uitslag soms voorlopig Test op verzoek Ongevraagd aanbod Vaak aangedane of bezorgde personen (bv. familielid aangedaan) Personen zonder klachten of symptomen Kan veel tijd/moeite/geld kosten Kan snel worden toegepast/ zou goedkoop moeten zijn Bijv. veelvuldig borstkanker in de familie Bijv. hielprik pasgeborenen Diagnostiek vs. screening

9. Screeningsaanbod? • Wanneer screening aanbieden? Wat zijn vereisten of voorwaarden?

10. Uitgangpunten (criteria) screening Wilson en Jungner (1968) • Belangrijk gezondheidsprobleem • Nut, zinvolle handelingsopties • Betrouwbare, valide aanvaardbare test/methode • Respect voor autonomie • Doelmatig gebruik van middelen In sommige gevallen vergunning nodig (wet WBO) - ioniserende straling, kanker, onbehandelbare aandoeningen

11. Genetische screening – soorten tests • Analyse van: • Genotype (DNA, RNA, gen, chromosoom) • Metabolieten (eiwitten, enzymen, etc.) • Fenotype (uiterlijke kenmerken, eigenschappen)

12. Fenotype: nekplooi GENETISCHE SCREENINGwat is een genetische test? 3. Fenotype

13. Verdikte nekplooi kan wijzen op Down syndroom (verhoogd risico) • Nekplooimeting is genetische screenende test Systematisch aanbieden van nekplooi meting aan alle zwangeren is genetische screening Vervolgens bevestiging (diagnostisch)

14. Karyotypering d.m.v. vruchtwaterpunctie: diagnostische test GENETISCHE SCREENINGwat is een genetische test?

15. Doel screening 1) Preventie en behandeling (gezondheidswinst) • Vroege opsporing, behandeling starten voor aanvang symptomen • Risico reductie 2) Reproductieve keuzes, zoals • Niet (opnieuw) zwanger worden • Prenatale diagnostiek en selectieve abortus • Embryoselectie

16. Samen met gehoorscreening Voorbeeld gezondheidswinst (I) • Hielprik; standaard bij alle (99,9%) pasgeborenen • Wijkverpleegkundige komt thuis langs om bloed af te nemen binnen 72 uur

17. Hielprikkaartje

18. PKU,vanaf 1974 - autosomaal recessief - fenylalanine wordt niet omgezet - zonder behandeling ernstige verstandelijke handicap - behandeling: fenylalanine-arm dieet - 1 op 18.000 pasgeborenen; 10-15 per jaar Neonatale screening in 2007 • Begon met 3 ziekten: • Phenylketonurie • Congenitale hypothyreoidie • Adrenogenitaal syndroom • Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood te voorkomen

19. Neonatale screening in 2007 • Begon met 3 ziekten: • Phenylketonurie • Congenitale hypothyreoidie • Adrenogenitaal syndroom • Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood te voorkomen • Biotinidase deficiency • Galactosemia • Glutaric aciduria type I • HMG-CoA-lyase deficiency • Holocarboxylase synthase deficiency • Homocystinuria • Isovaleric acidemia • Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase deficiency • Maple syrup urine disease • MCAD deficiency • 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency • Tyrosinemia type I • Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiency • Sikkelcelziekte • Cystic fibrosis Sinds mei 2011

20. Test op 18 zeldzame aandoeningen • Daardoor ~250 patienten vroegtijdig gediagnosticeerd (van 185.000 pasgeborenen) • Meeste aandoeningen autosomaal recessief erfelijk • Criterium: behandelbaarheid (onherstelbare schade kan voorkomen worden door tijdige behandeling)

21. Waarom meer ziekten? • Meer behandeling mogelijk • Vroege opsporing, minder gezondheidsschade • Meer testen beschikbaar (high throughput) • MS/MS • Meer te verwachten: (hoe) verder gaan?

22. Discussie in de klas (?) Ook uitbreiden met niet-behandelbare aandoeningen? Bijvoorbeeld: ouders van een kind met Duchenne (niet te genezen spierziekte) kunnen dan afzien van verdere kinderen, vroeg anticiperen op symptomen

23. Voorbeeld gezondheidswinst (II) Predispositie (aanleg) voor behandelbare ziekte: • Bijv. dragerschap van familiaire hypercholesterolemie (1 op 500, mutatie LDL receptor gen) • Handelingsopties • Medicijnen • Leefstijl (voeding, roken) • Opsporing binnen families • 50% risico eerstegraads verwanten • (www.STOEH.nl)

24. Discussie in de klas (?) Zal kennis van genetische aanleg leiden tot genetisch determinisme (fatalisme)? ‘Zit in mijn genen, kan er toch niks aan doen’

25. gezonde drager gezonde drager patiënt gezond Voorbeeld reproductieve keuze Dragerschapscreening; als beide partners drager zijn, is kans aangedaan kind 1 op 4 (AR) • Handelingsopties voor de zwangerschap • (reproductieve keuzes) • NU: niet in Nederland, alleen als ziekte in familie voorkomt • Bijv. Taaislijmziekte, sikkelcelziekte, thalassemie

26. Wel online aanbod CF carrier test(www.vumc.nl/CFtest)

28. www.counsyl.com

29. Nadelen screening Nadelen: • Onnodige ongerustheid (vals positief) • Valse geruststelling (vals negatief) • Uitsluiting werk, verzekering • Geen test: schuldgevoelens, spijt

30. Nadelen Voordelen Wel of geen screening?

31. Overzicht • Screening: definitie en criteria • Eigenschappen van een screenende test • Oefening

32. Screening: testeigenschappen Hoe bepaal je de kwaliteit? • Sensitiviteit: Kans dat een ziek persoon terecht een ongunstige testuitslag krijgt. • Specificiteit: Kans dat een gezond persoon terecht een gunstige testuitslag krijgt. • Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt.

33. De letters A, B, C, D staan voor aantallen personen

34. A: Deze mensen zijn terecht positief: Ziek èn afwijkende testuitslag

35. D: Deze mensen zijn terecht negatief: niet ziek en geen afwijkende testuitslag

36. Fout positief? Fout negatief? B en C

37. Resultaat klopt bij A en D daar wil je graag zoveel mogelijk uitslagen/mensen!

38. Nu ook randtotalen van de tabel erbij betrekken!

39. Sensitiviteit?

40. Sensitiviteit: deel (%) van de mensen die ziek zijn, dat afwijkende testuitslag heeft= A/(A+C)

41. Hoe sensitiever de test, des te beter zal deze in staat zijn om mensen die (een preklinisch stadium van) een ziekte hebben, te identificeren. • Liefst een zo hoog mogelijk percentage • Je wilt geen gevallen missen

42. Specificiteit?

43. Specificiteit: deel (%) van de mensen die niet ziek zijn, dat normale testuitslag heeft= D/(B+D)

44. Specificiteit: Kans dat, als je de ziekte niet hebt, uitslag gunstig is (>zo hoog mogelijk) • Je wilt gezonde mensen (en de gezondheidszorg) niet onnodig belasten met vervolgdiagnostiek (bijv. biopsie, vruchtwaterpunctie).

45. Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij afwijkende screeningsuitslag, je echt de ziekte hebt: A/A+B (dus kans dat uitslag juist is)

46. Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt. Mag best laag zijn, afhankelijke van diagnostische procedure, ernst ziekte, etc. • Dit is waar ‘dokters’ vooral in geïnteresseerd zijn

47. Aan de slag!!