Stereokjemi Kap. 5/Solomon/Fryhle Hele kapitlet viktig i farmasien

1. StereokjemiKap. 5/Solomon/FryhleHele kapitlet viktig i farmasien

2. KII:Pål Rongved og Ragnar ByeAbed, Nasreen Kamil Jamel Bergan, Ingvild luell Bettum, Ingrid Johanne Bjørdal, Markus Henriksen Bråten, Henning Egeland, Siri Valen Engelstad, Stine Flø, Linda Gravermoen, Torkild Nygård Hamza, Tunay Havnes, Kjerstin Hussain, Sarah Samin Kaur, Navreet Koubaa, Nojoud Larsen, Randi Liang, Qian Wen Luong, Minh Hiep Mwale, Pauline Tenjiwe Nyman, Armika Anna Tussilago Ottersen, Stian Bremnes Petersen, Anne Lina Rustan, Eirik Berteig Seip, Knut Fredrik Shi, Lilli Solum, Eirik Johansson Stemre, Johanne Taherkhani, Hamidreza van Duong, Son

3. Isomeri • Isomere kjemiske forbindelser: har samme kjemiske brutto-formel • Konstitusjonelle isomere: atomene er bundet sammen i forskjellig rekkefølge, forkjellig konnektivitet • Stereoisomere: atomene er bundet sammen i samme rekkefølge, men atomene er arrangert forskjellig i rommet Konstitusjonelle isomere: atomene er bundet sammen i forskjellig rekkefølge: Eksempel:

4. Isomeri Eksempel på forskjellen mellom stereoisomere og konstitusjonelle isomere: Brom-kloreten, bruttoformel: C2H2BrCl A og C (1-Brom-2-klor-eten og 1-brom-1-kloreten) er konstitusjonelle isomere (forskjellig konnektivitet). A og B (cis og trans1-Brom-2-klor-eten): er stereoisomere, men ikke konstitusjonelle isomere. De er ikke speilbilde av hverandre. Spørsmål: hva er A og B da i forhold til hverandre?

5. Litt om nomenklatur av olefiner (forbindelser med dobbeltbindinger, se side 282-83 i Solomon) Litt om forskjellen mellom cis og trans og E og Z cis og trans betyr på samme side, hhv. på motsatt side. I A og B , cis og trans-1,2-diklor-eten kan vi bruke dette:

6. Litt om nomenklatur av olefiner (forbindelser med dobbeltbindinger, se side 282-83 i Solomon) Men for C og D kan ikke cis og trans brukes (hvorfor?). Da må vi bruke Z og E systemet (tysk: zuzammen og entgegen). Vi må rangere substituentene på olefinet etter atom nummer: Br > Cl > F > H. Sitter de to høyest prioriterte på samme side: Z/ Motsatt : E Z-1-Brom-1-fluoro-2-kloreten E-1-Brom-1-fluoro-2-kloreten

7. Kiralitet • Et særdles viktig begrep: Kiral (engelsk: chiral, gresk cheir, som betyr hånd) • Et kiralt objekt har den egenskapen at det ikke kan legges over sitt speilbilde slik at alle deler overlapper • Venstre og høyre hånd er kirale i forhold til hverandre: kan ikke legges over hverandre, men er (nesten) speilbilde av hverandre (alle prøver dette nå) • Hvilke gjenstander er kirale, hvilke er ikke (stikkord: symmetriplan): • En skiftenøkkel (bilde I) • En månerakett (bilde II) • En golfkølle • En sko • Et øre • En treskrue • En bil • En Hammer • Løsninger: hvilke gjenstander kan du legge et symmetriplan gjennom? I II

8. Enantiomere og diastereomere Stereoisomere deles i to klasser: • Enantiomere: speilbilde av hverandre, speilbilder kan ikke overlegges hverandre (sjekk modellene som ble bygget til forelesningen nå) Eksempel: aminosyrer: alle aminosyrer (glysin) har et kiralt karbonatom med en aminogruppe, en karboksylatgruppe, et hydrogen og en sidegruppe – 4 forskjellige grupper knyttet til samme sp3-karbon

9. Me Diastereomere 2. Diastereomere: ikke speilbilde av hverandre, men strukturene kan heller ikke overlegges hverandre Eksempel: 1,2-Dimetylsyklopentan A og B er speilbilde av hverandre men like:

10. Kiralitet II Meget viktig begrep: stereosenter (har ikke noe å gjøre med Oslo Hi-Fi-klubb) • Enantiomere er alltid mulig for sp3-hybridisert karbon med fire forskjellige grupper bundet til karbonatomet = et stereosenter • Aminosyrer er noen av de viktigste slike stoffer i biologien • Biologiske aminosyrer har en bestemt absolutt konfigurasjon (ordning rundt stereosenteret) Stereosenter Hvilke molekyler kan du legge et symmetriplan gjennom?

11. Eksempler Kiralitet i biologien: spesifikk biologisk aktivitet svært ofte relatert til kiralitet D(R)-Aminosyre - passer ikke i active site i reseptor L(S)-Aminosyre - + : RESEPTOR

12. Eksempler • Thalidomide: fosterskade-skandale i 1963 • Et kiralt karbonatom gir to enantiomere med forskjellige egenskaper • Den ene: tilsiktet terapeutisk effekt (morgenkvalme) • Den andre: ansvarlig for forsterskadene • Isomerene går lett over i hverandre ved fysiologiske betingelser – hvorfor? • Rasemisering: • OPPGAVE TIL SENERE: hvilken isomer er dette: Thalidomide (Thalomid®)

13. b eller c ? d a I II b eller c? Nomenklatur av enantiomere: R – S systemet • Se på enantiomerparet 2-butanol: prioriter atomene som er bundet direkte til stereosenteret etter atom nummer: høyest rangerte får høyeste prioritet (a), lavest rangerte lavest (d) • Hva hvis atomene bundet direkte har samme prioritet?

14. Det Periodiske Systemet

15. Nomenklatur av enantiomere: R – S systemet • Hvis atomene bundet direkte har samme prioritet, gå til neste substituent og ranger substituentene etter atomnummer, og prioriter mellom gruppene som hadde samme prioritet i 1. rekke. • ”Vri” molekylet slik at atomet med lavest prioritet peker inn i planet, de tre andre ut. • Gå fra høyeste prioritet og nedover blant de tre gruppene som peker ut av planet. Blir retningenmed klokken, er konfigurasjonen R (rectus, høyre). Blir retningen mot klokken er konfigurasjonen S (sinister, venstre). • Dette kaller vi å gjøre en R,S designasjon (navnsetting) • Dobbeltbindinger skrives om til enkeltbindinger for å avgjøre prioritet:

16. Nomenklatur av enantiomere: R – S systemet Eksempel: Thalidomide (Thalomid®) Flipp molekylet ”Upside down” for å få H-atomet inn i planet

17. Optisk aktivitet • Diastereomere har forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskaper • Enantiomere har identiske fysikalsk-kjemiske egenskaper • Enantiomere kan derimot som vi har sett oppføre seg forskjellig i forhold til andre kirale substanser, for eksempel reseptorer i kroppen, kjemiske reaksjoner • Enantiomere gir forkjellige verdier i dreining av plan-polarisert lys

18. Plan-polarisert lys

19. Optisk aktivitet • Optisk dreining måles som spesifikk rotasjon • Hvor alfa = målt dreining av pp-lys, c = konsentrasjon av forbindelsen, l er veilengden for lyset gjennom cellen • Enantiomere dreier plan-polarisert lys med motsattt verdi • Hvis lyset dreies med klokken: (+) eller dextrorotary • Hvis lyset dreies mot klokken: (-) eller levrorotary • I tillegg til konsentrasjon c av substans og veilengde l for lysgjennomgang påvirkes [α] av lysets bølgelengde, løsningsmiddel og temperatur. • betyr at når D-linjen i en Na-lampe med bølgelengde  = 586,9 nm ble brukt ved 25 oC i en prøve med 1,00 g/ml med 1 dm veilengde, var brytningen + 3,12 grader.

20. Eksempler Eks. 1 Speilplan • Enantiomere har samme spesifikke rotasjon med motsatt fortegn, men • Forbindelser med samme R eller S konfigurasjon kan ha motsatt optisk dreining Eks. 2 Spørsmål: hva blir  verdiene for (S)?→

21. Konklusjoner Viktig konklusjon 1: Det er ingen kjent sammenheng mellom konfigurasjon av enantiomere (ordning i rommet av sine atomer) og rotasjon av plan-polarisert lys ( (+) eller (-)) Viktig konklusjon 2: Det er ingen kjent sammenheng mellom R og S tilordning (: NB atomnummeret bestemmer R eller S) og rotasjon av plan-polarisert lys( (+) eller (-))

22. Observert spesifikk rotasjon X 100 %enantiomert overskudd = Observert spesifikk rotasjon av den rene enantiomeren Hva er egentlig optisk aktivitet? • En stråle med plan-polarisert lys dreies av enkeltmolekyler enten de er kirale eller akirale (ikke-kirale) • I en løsning av akirale molekyler vil dreiningen fra molekyl til molekyl kansellerere hverandre (se fig. 5.13 i Solomon) • I en løsning av kirale molekyler skjer ikke denne kanselleringen • En 50:50 blanding av to enantiomere, kalles en rasemisk blanding • I en rasemisk blanding, kansellerer enantiomerene lys-dreiningen innbyrdes • Rasemisering: et kiralt molekyl går over i molekylet med motsatt konfigurasjon • Rasemisering er ikke innstilling av en kjemisk likevekt mellom stoffer, men en kjemisk reaksjon • Enantiomert overskudd:

23. Rasemisering (se s. 249 og 267-272 i Solomon) • Rasemisering finner sted når en kjemisk reaksjon går over i et optisk inaktivt mellomprodukt: i eksemplet ved siden av: • Enolformen er optisk inaktiv fordi den ligger i planet • Den negative ladningen i dene ene resonansformen av enolen kan ”forsyne seg” med protoner fra begge sider av planet, og dermed gi begge enantiomerene • Komplett rasemisering gir en 50:50 blanding som ikke er optisk aktiv • Enantioselektive synteser er viktige i legemiddelkjemien, jfr. Eksempelet med thalidomide (går ikke nærmere inn på det i kurset)

24. Molekyler med mer enn ett stereosenter • De fleste viktige molekyler har mer enn ett stereosenter • Hvor er stereosentrene i 2,3-dibrompentan? • Hvor mange isomere har da 2,3-dibrompentan maksimalt? Viktig regel: antall stereoisomere vil ikke overstige 2n hvor n er antall stereosentre i molekylet

25. Molekyler med mer enn ett stereosenter Øv på dette på papir! Se nøye på figuren: 2,3-dibrompentan • Struktur 1 og 2 kan ikke overlegges hverandre, men er lde av hverandre – de er derfor enantiomere (sjekk dette ved å ”snu” strukturene inne i hodet), og har samme fysikalsk-kjemiske egenskaper • Struktur 3 og 4 kan heller ikke overlegges hverandre, men er speilbilde av hverandre – de er derfor også et enantiomert par • Men hva er forholdet mellom 1 og 3? 1) De er ikke mulig å overlegge hverandre, 2) de er ikke speilbilde av hverandre, men 3) de har samme konnektivitet. De er derfor diastereomere og har forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskaper

26. Meso-former Se nøye på figuren: • Vi har nå byttet ut etyl-gruppen med en metyl gruppe • Struktur 7 og 8 kan fremdeles ikke overlegges hverandre, men er speilbilde av hverandre – de er derfor et enantiomert par • Men hva med 5 og 6? De er speilbilde av hverandre, men: Snu 6 på hodet: 5 = 6. Speilbildene er derfor samme molekyl og 5 og 6 er ikke enantiomere = har ikke optisk aktivitet. • Viktig: Et slikt molekyl som har et symmetriplan har en konfigurasjon • som kalles kalles Meso form Meso

27. Fisher-projeksjon • Tredimensjonale formler på papiret er ikke alltid entydige, det er avhengig av hvordan vi tegner dem (hvor flinke vi er til å tegne) • En konvensjon for å forenkle tegnearbeid og spare plass er Fisher-projeksjonsformler Noen viktige regler: • Vertikale linjer representerer bindinger som peker inn i planet • Horisontale linjer representerer bindinger som peker ut av planet • Pga. 1. og 2.: Det er ikke lov å vri Fisher-projeksjoner i andre vinkler enn 180o i planet • Flipper man 180o ut av plan og ned igjen, er det ikke samme molekylet

28. Fisher-projeksjon Sjekk av reglene: Ikke samme molekyl Ikke samme molekyl

29. Stereoisomere for sykliske forbindelser • Syklopentaner • (når dere leser boka: sjekk forståelsen og løs oppgave 5.24 og 5 25):

30. Stereoisomere for sykliske forbindelser 2. 1,4-Dimethylykloheksan og cis-1,3-Dimethylykloheksan: ikke kirale, symmetriplan

31. Stereoisomere for sykliske forbindelser 3. trans-1,3-Dimethylykloheksan Speilplan

32. Stereoisomere for sykliske forbindelser 4. trans-1,2-Dimethylykloheksan: ikke noe symmetriplan gjennom molekyler, men speilplan mellom formene, altså enantiomere Speilplan 5. cis-1,2-Dimethylykloheksan: litt mer tricky: speilplan, men: kan gå over i hverandre ved ring flpping. De kan ikke separeres pga. konvertering selv ved lav temperatur: de er konformasjonelle isomere Speilplan

33. Relative og absolutte konfigurasjoner La oss se på kjemiske reaksjoner med kirale molekyler hvor ingen bindinger til stereosenteret blir brutt: Eksempel 1: Retensjon (bibehold av) konfigurasjon, men endring av optisk aktivitet

34. Relative og absolutte konfigurasjoner Eksempel 2: Retensjon (bibehold av) konfigurasjon, men endring R,S designasjon

35. Relative og absolutte konfigurasjoner • Det foregående er eksempler på relativ konfigurasjon – ingen bindinger til stereosenteret blir brutt. • Hva er så absolutt konfigurasjon? • Før 1951, da optisk aktivitet var det eneste verktøyet man hadde, kunne ingen si hvilken konfigurasjon som hørte til hvilken enantiomer, for eksempel hvilken konfigurasjon (ordning av de funksjonelle gruppene rundt stereosenteret) de to (+) og (-) formene av glyceraldehyd hadde:

36. Absolutt konfigurasjon av Glyseraldehyd • I 1951, viste J.M. Bijvoet ved å bruke en spesiell røntgenteknikk at • (+)-Vinsyre (II) hadde konfigurasjonen som vist under • (+)-Vinsyre kunne lages fra det man hadde antatt var (-)-Glyseraldehyd (I) ved å bruke reaksjoner med kjent stereokjemi • Sammenholdt man dette, hadde man bevist at den antatte absolutte konfigurasjonen av (-) og (+) Glyseraldehyd var riktig. I II

37. Separasjon av enantiomere: resolusjon • Egentlig var det Pasteur i 1848 som oppdaget ”enantiomerisme” • Han oppdaget at det ble dannet to typer krystaller i natrium-ammoniumsaltet av vinsyre som var speilbilde av hverandre • Han klarte å fysisk skille krystallene fra hverandre • Den ene krystalltypen var identisk med (+)- natrium-ammoniumsaltet av vinsyre man kjente fra før • Den andre krytallen ga (-) dreining • Han antok da at det dreide seg om kirale molekyler som var isomere av vinsyre

38. Separasjon av enantiomere: resolusjon • Den mest effektive metoden for å separere enantiomere er å la den reagere eller danne salt med andre kjente enantiomere • Siden dette gir forbindelser med mer enn ett stereosenter, får man diastereomere som har forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskaper, for eksempel i • Smeltepunkt/Kokepunkt • Kromatografiske egenskaper (HPLC) • Løselighet • Enzymatiske reaksjoner

39. Eksempler • For hver av legemidlene under • Identifiser stereosentere • Skriv opp S og R formene • Avgjør om det kan finnes diastereomere • Ibuprofen 2. Metyldopa 3. Penicillamine

40. Eksempler 3. Penicillamine 1. Ibuprofen 2. Metyldopa