Polikistik Over Sendromunda Yardımla Üreme Teknikleri

1. PolikistikOver Sendromunda Yardımla Üreme Teknikleri Prof.Dr. Mehmet Bilge Çetinkaya Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

2. PKOS’ta ne zaman YÜT PKOS Yardımla Üreme Teknikleri (YÜT)için tek başına bir endikasyon değildir.

3. PKOSinfertilitede tedavi algoritması • IUI Kilo verme Metformin ± The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.FertilitySterility,2008

4. PKOS’ta YÜT seçenekleri • IUI • IVF KONVANSİYONEL IVF IVM

5. PKOS ve İntrauterininseminasyon Malesubfertillerle, anovulatuvar kadınlar veya başarılı ovulasyon indüksiyonuna rağmen gebe kalamayan PKOS’larda IUI için siklus başına düşünülen yaklaşık başarı; • %11-20 klinik gebelik oranı, • %11-36 çoğul gebelik oranına sahiptir. • PCOS’tagonadotropinlestimulesiklusta IUI ile zamanlı koit karşılaştıran randomize kontrollü geniş seride çalışma bulunmuyor

6. Erkek ve tubal faktörü olmayan PKOS için IUI ekleyelim mi?

7. RCT ,188 daha önce tedavi denenmemiş PKOS lu kadına ardışık 3 siklusklomifen+IUI veya Klomifen+ Zİ • Siklus ve hasta başı klinik gebelik: (%8.5 vs 7.9) ve (%23.6 vs 22.1) • Gebelik kaybı: (%18.1 vs 19.0) • Hasta başı canlı doğum: (%19.3 vs 17.9). Her iki grup için benzer. • Abu HH, ActaObstet. Gynecol. Scand. 2011.

8. Retrospektif kohort çalışma • 156 PKOS ve normal semen analizi bulunan çift • CC, letrozol ve gonadotropin • 86 kadın 145 siklus, KOH+ IUI • 70 kadın, 114 siklus KOH+Zİ PKOS’ta normal semen parametresine sahip çiftlerde IUI ilavesi gebelik oranını arttırmıyor.

9. IUI sikluslarındaGnRH antagonist kullanalım mı? • İki randomizekontrollü çalışma 333 siklus • HCG günü progesterondüzeyi, anlamı olarak daha düşük bulunmuş • Klinik gebelik, canlı doğum ve gebelik kaybı arasında fark yok • Mevcut kanıtlar, Prematürluteinizasyonuengellediğini gösteriyor ancak klinik gebelik oranlarının artışı için yetersiz görünüyor.

11. PKOS’taGonadotropin+IUIluteal faz desteği yapılmalı mı?

12. YÜT’de PKOS/PKO sıklığı • IVF hastalarının % 33-50’sinde USG de PKO görülmektedir. • Jacobs HS 1987; Balen et al., 1993; MacDougall et al., 1994

13. Gebelik elde edilemeyen Oİ/IUI uygulamaları İleri maternal yaş Male faktör Tubal patolojiler Evre 3-4 endometriozis • PKOS’da ne zaman IVF The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.FertilitySterility,2008

14. PKOS’ta YÜT için problem • Tedaviye abartılı cevap • Gonadotropin dozunun ayarlanması • Siklus iptallerinin fazla olması • OHSS sıklığının artmış olması • Artmış gebelik kayıp oranları

15. IVF tedavisinde dikkat • “Kontrollü OverHiperstimulasyonu ” (KOH) yerine Kontrollü OverStimulasyonu (KOS) yapalım. • Belki “ConsciousOvarianStimulation” • Düşük dozda cevap alamama söz konusu • Biraz fazla dozlarla hiperstimulasyon riski • Siklus iptaline karşın yakın izlem • Risk faktörü varsa OHSS gelişimi için azaltacak seçeneklerin uygulanması.

16. PKOS’ta IVF tedavisi ve sonuçları nasıl etkileniyor?

17. Siklus iptal oranı fazla, OR: 0.5 (%95 CI: 0.2–1.0) Stimulasyon süresi uzun, oosit sayısı fazla, fertilizasyon oranı düşük Klinik gebelik oranları ve canlı doğum oranları farklı değil OHSS — yetersiz data HeijnenHum Reprod Update 2006

18. Fazla oosit elde etmek • 1991- 2008 yılları arasında IVF uygulanan 400.135 siklus • Her yaş grubunda 15 oosit eldesinde canlı doğum oranları, altında elde edilenlerden yüksek • 15-20 oosit arasında plato çizmekte, 20 sonrasında trend azalmakta

21. 499 kadın retrospektif olarak değerlendirilmiş • Ultra longagonist (ULA) ile longagonist (LA) protokol karşılaştırılmış • Yüksek BMI grup (>25 kg/m2), ULA protokol ile klinik gebelik (PR) (%70.2 vs %50.8,p<0.05), implantasyon (%52.7 vs%35.7, p<0.05), ve canlı doğum (% 63.8vs%39.0, p<0.05) oranı LA grubuna göre daha yüksek.

23. Kümülatif gebelikvegebelik hızı

24. 125 PCOS siklusu, tubal faktör nedeniyle tedavi edilen 225 kontrol siklusu ile GnRha kullanılan sikluslarda retrospektif karşılaştırılmış • Gebelik oranı kontrolde daha yüksek. • Canlı doğum oranları arasında fark yok ancak canlı doğuma ulaşma PCOS grubunda daha hızlı ve iki grup arasında anlamlı (10 ay vs 1 yıl+7 ay) • İlk 1 yılda PKOS grubunda kadınların %34,8’inde tedavi başarılı buna karşın, kontrol grubunda oran %20,8 • İlk siklusta gebelik sonrakilere göre daha yüksek

26. Retrospektif kohort çalışma (9 yılı içeriyor) • ilk IVF denemesi olan 104 PKOS, 184 izole PKO, ve yaş düzeltilmiş 576 kontrol • Agonistlong protokoller değerlendirilmiş • Fresh ve frozensikluslarını dahil eden kümulatif gebelik ve canlı doğum oranlarını içeriyor

27. Gebelik ve canlı doğum PKOS ve izole PKO grupta farklı değil • Kümülatif gebelik ve canlı doğum izole PKO’da kontrolden farklı • Orta-ağır OHSS için izole PKO grubunda, %67 risk artışına karşın kontrol grubu ile fark yok • Gebelik ve canlı doğum multivaryans regresyon analizinde sadece transfer edilebilir embriyo sayısı ile anlamlı ilişkili

28. Agonist mi?, Antagonist? mi kullanalım

29. Kullanılan gonadotropin, • hCG günü E2, • Oosit sayısı, • Klinik gebelik ve • Abortus oranları • arasında fark yok • OHSS antagonist grubunda anlamlı olarak daha az bulunmuş (OR; 0.36; %95 CI: 0.25–0.52).

33. OHSS öngörülebilir veya önlenebilir mi?

34. OR : 6.8 (CI 95%: 4.9 – 9.6)

35. OHSS riskine karşı PKOS’ta konvansiyonel IVF için önlem stratejileri • Risk faktörlerinin bilinmesi • Doz seçimini iyi ayarlanması • “Coasting” • rLH • HCG doz Azaltılması • GnRHaile ovulasyonun tetiklenmesi • Total kriyoprezervasyon • Cabergoline

36. Primer risk faktörleri • Yüksek AMH, • Antralfolikül sayısının fazla olması • OHSS öyküsü Sekonder risk faktörleri • Tetikleme günü >11 mm,>14 folikül varlığı • Ağır OHSS %87 kadarı öngörülebilir • Papanikolaou, 2006

37. YÜT sikluslarında OHSS için AMH kullanılabilir mi? • Normal overlere göre PKOS’taprimordial ve transizyonelfoliküllerde azalmış AMH • AnovulatuvarPKOS’ta, ovulatuvar olanlara göre azalmış AMH; folikülertransizyonun artışı için gerekli ya da anormal erken foliküler gelişimin bir göstergesi olabilir. • Stubbs SA. J ClinEndocrinolMetab2005.

38. AnovulatuvarPKOS’tagranüloza hücre başına AMH üretimi ortalama 75 kat , ovulatuvar olanlarda normal overlere göre 20 kat daha yüksek. • Catteau-Jonardet al., 2008. • Pellatt L. J ClinEndocrinolMetab 2007.

39. Antralfoliküllerdeki AMH miktarının FSH ile uyarılmış aromataz ekspresyonunu yeterince inhibe edecek ve böylece E2 nin AMH üretimimi üzerine inhibitör etkisini önleyecek olduğu düşünülebilir • Bulgular AMH’nınanovulasyona katkısını desteklemektedir. • Ayrıca anovulatuvarPKOStarFSH tedavisinde dominant foliküleldesi öncesinde serum AMH düzeyinde azalma gösterilmiş • Catteau-Jonard , 2007.

41. “Coasting” (gonadotropin stop) • hCG uygulaması, gonadotropin kesilip (2-4 gün) E2 seviyesi azaldıktan sonra yapılır(<3000 pg/nL). • Apoptozdan korunan büyük foliküller, FSH seviyesi azalsa da büyümeye devam eder. • 3-4 günden fazla uygulamanın gebelik ve implantasyon oranını düşürdüğü belirtilmiştir • Fresh embriyo transferine olanak sağlar • OHSS insidansınıtamamen elimine edilemez

42. Pratikte “Coasting” uygulaması • Serum E2 > 4500 pg/ml • 16-18 mm folikül başına E2 >150 pg/ml • >15- <30 matürfolikül • varlığında başlanır • Günlük E2 ölçümü yapılır (E2’de ani düşme!) • E2 <3500 olunca, • 5000 U hCG veya GnRHa (0,2 mg) verilir. • E2 >6500 pg/ml • >30 matürfolikül • Coasting 4 günü aşarsa • siklus iptal edilebilir Velasco 2006

43. D’Angelo et al, Cochrane Database Syst Rev ,2011

44. Antagonist sikluslardaagonisttriggering OHSS riski yüksek olgularda hCG yerine ovulasyon, agonistflare-up etki ile tetiklenir

45. Agonisttriggering • Doz; 1-4 mg leuprolideacetat • Daha yüksek dozlarda daha fazla antagonistin yerini alacağı beklenmekte • Triggering sonrası düşük LH nedeniyle sonuç etkilenebilmekte • Hipotalamikamenorede kullanılmamalı • Luteal faz belirgin suprese olduğu için E2 ve progesteron desteği önemli (GnRHaluteolitik etki!) • Shapiro. Fertil Steril, 2011 • Benadiva C, RBM online 2012

46. Agoniste ilave 1500 U hCGluteal fonksiyonları düzenler ancak OHSS riski tamamen kaybolmaz • E2 4000 altına düşünce 1000 U ilave hCG yapılabilir • Agonisttrigger ile birlikte total kriyoprezervasyon • Meldrum D, Fertil Steril 2012

47. İlk trimester gebelik kaybı sınırda artmış görünmekte (P=0.05). • GnRHa triggering, benzer oosit eldesi, fertilizasyon ve embriyo kalitesi • Devam eden gebelik oranları anlamlı olarak az

48. Klinik gebelik oranları benzer • OHSS anlamlı olarak azalmakta

49. Youssef et al, Cochrane Database SystRev, 2011

50. HCG veya GnRH AgonistleriCochrane Data, 2011 • Gebelik oranı ve gebelik kayıpları farklı değil • Canlı doğum oranı anlamlı azalmakta • Ovulasyon tetiklenmesinde hCG yerine ancak OHSS riski varsa kullanılmalıdır.