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Réunion du CNR-MAT

Réunion du CNR-MAT. 16 octobre 2009, Paris. PHRC AOM 05012. Bilan . Fev 2007 – fev 2009 (inclusions + suivis) : 140 patients inclus . Fev 2009 – fev 2010 (fin des suivis) . Au 30 sept 2009 : - 103 suivis terminés (t0, tS, M3, M6, M9, M12) - 37 suivis en cours.

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Presentation Transcript

  1. Réunion du CNR-MAT 16 octobre 2009, Paris

  2. PHRC AOM 05012 • Bilan. Fev 2007 – fev 2009 (inclusions + suivis) : 140 patients inclus. Fev 2009 – fev 2010 (fin des suivis). Au 30 sept 2009 : - 103 suivis terminés (t0, tS, M3, M6, M9, M12) - 37 suivis en cours • Etudes ancillaires. cohorte adultes auto-immunité (E. Mariotte, Master 2007). cohorte grossesse (E. Bonelli, thèse d’exercice 2009). cohorte pédiatrique (C. Desconclois, Master et thèse d’exercice 2008)

  3. Etude du tableau clinico-biologique et caractérisation des auto-anticorps anti-ADAMTS13 chez 193 patients adultes atteints de Purpura Thrombotique Thrombocytopénique Eric Mariotte

  4. Sélection de prélèvementsPériode : Mars 1999 – Septembre 2006 1091 patients adultes avec dosage ADAMTS13 785 patients Activité ADAMTS13 >10% (72%) 306 patients Activité ADAMTS13 <10% (28%) 113 patients Pas de plasma disponible (37%) 193 patients Plasma disponible (63%)

  5. Caractéristiques des patients (1) • Age médian 46 ans (33-61) • Sexe Féminin 66% (n=127) • Première poussée 85% (n=164) • Clinique : Signes Neurologiques 61% Insuffisance Rénale 54% Fièvre 40% Signes Digestif 39% • Biologie : Hb 7.5 g/dl Pq 16 G/l Créatinine 140 µmol/l LDH 1604 U/l

  6. (n=91) (n=102) Caractéristiques des patients (2)

  7. Auto-anticorps anti-ADAMTS13

  8. PTT idiopathique IgG anti-ADAMTS13 Positives Corrélation IgG anti-ADAMTS13 – PTT Idiopathique

  9. PTT Idiopathique / Auto-immun Age jeune Clinique classique Thrombopénie profonde / Insuffisance rénale modérée Plus de rechutes IgG anti-ADAMTS13 à un titre élevé Ag ADAMTS13 bas PTT Non-idiopathique / Non-Auto-Immun Age plus élevé Clinique type SHU Thrombopénie modérée / Insuffisance rénale sévère Moins de rechutes IgG anti-ADAMTS13 négatives Ag ADAMTS13 plus élevé Suspicion PTT + Activité ADAMTS13 indétectable

  10. Corrélation clinico-biologique au caractère inhibiteur des IgG anti-ADAMTS13

  11. Conclusions • Le PTT acquis de l’adulte est le plus souvent associé à la présence d’IgG anti-ADAMTS13 • Le tableau clinico-biologique inaugural diffère : • selon la présence ou l’absence d’IgG anti-ADAMTS13 (âge, proportion de rechutes, sévérité de la thrombopénie, sévérité de l’insuffisance rénale, taux d’antigène ADAMTS13, proportion de formes idiopathiques) • selon le caractère inhibiteur ou non-inhibiteur des IgG anti-ADAMTS13 (proportion de rechutes, sévérité de la thrombopénie, proportion de formes idiopathiques) • Mécanismes physiopathologiques différents au sein des MAT-ADAMTS13 déficientes et au cours du PTT acquis de l’adulte

  12. Perspectives • Etude prospective permettant de déterminer la pertinence des auto-anticorps anti-ADAMTS13 au cours du PTT: • Diagnostique : Nouvelle classification des MAT ADAMTS13-déficientes ? • Pronostique : à la phase aiguë ? introduction plus précoce des traitements immunosuppresseurs ?

  13. Etude d’une cohorte de 20 patientes PTT en contexte obstétrical Emmanuelle Bonelli

  14. Patientes PTT en contexte obstétrical • Recrutement • rétrospectif • de 2000 à 2008 • à partir du registre MAT / ADAMTS13 • Critères d’inclusion • PTT clinique découvert au cours d’une grossesse ou dans le post partum • Activité d’ADAMTS13 en poussée inf à 5% • 20 patientes recrutées : 4 PTT héréditaires et 16 PTT acquis

  15. Caractérisation du déficit en ADAMTS13 des 20 patientes PTT • PTT héréditaires (USS) n=4 • ADAMTS13 Ag <65 ng/mL • Absence d’inhibiteur circulant • Absence d’IgG anti-ADAMTS13 • Hétérozygotes composites pour des mutations du gène d’ADAMTS13 • PTT acquis n=16 • ADAMTS13 Ag diminué mais détectable • 7 ont une IgG inhibitrice • 1 a une IgG non inhibitrice • 5 ont des inhibiteurs non IgG • 1 sans AIC ni IgG • 2 non renseignées

  16. PTT HEREDITAIRES (n=4)

  17. PTT ACQUIS (n=16) • 4 ont un/des ATCD de PTT (non déclenchés par la grossesse) • Terme de survenue: 23 à 38 SA (sauf une à 5 SA et une à 11 SA) • Parité: (nr:2) • G1: 8, G2: 2, G3: 4 • « HELLP syndrome » : 6/12 patientes sans ATCD de PTT • Traitement: • PFC et/ou EP et corticoïdes: 11/16 • Plus Rituximab: 1/16 • Corticoïdes seuls: 1/16 • Pronostic maternel: 2 décès /16 • Pronostic fœtal: 7 décès /16

  18. CONCLUSION • Registre Français : 67% des PTT sont des femmes (70%) ; 6% de ces PTT sont déclenchés pendant la grossesse (10-36%) • Diagnostic différentiel HELLP/PTT difficile • Critères discriminants pour le diagnostic de PTT • ADAMTS13 indétectable • Taux de plaquettes effondré • Transaminases normales (sauf stades très tardifs) • Rôle de la grossesse dans la survenue d’un PTT • Porte d’entrée dans l’auto-immunité • Augmentation du taux de VWF • Nécessité • d’un diagnostic rapide et d’une prise en charge materno-fœtale optimale • d’une réflexion sur le suivi et le traitement prophylactique des patientes connues avant la grossesse

  19. Cohorte de PTT pédiatriques Céline Desconclois

  20. Cohorte française de PTT pédiatriques . Recrutement national : . Société de Néphrologie Pédiatrique . Société d’Hémato-Immunologie Pédiatrique . Recrutement par les Services de médecine adulte . 17 PTT héréditaires (15 familles) . 14 PTT acquis . Une dizaine de patients en cours de caractérisation phénotypique et génotypique

  21. Cohorte française d’enfants atteints de PTT héréditaire (USS) : n = 17 • Sexe : 9 F / 8 M • Ethnie (15 familles) : 10 Caucasiens / 2 Haïtiens / 1 Mauricien / 1 Réunionnais / 1 Sri Lankais • Age de révélation : à la naissance dans tous les cas •  Evolution par poussées. récurrentes (intervalles irréguliers : 1 mois - 6 ans) • . spontanées ou provoquées par des infections • . atteinte hémato + rénale ± neurologique et multiviscérale • Sensibilité à la plasmathérapie • Mutations d’ADAMTS13 : . homozygotie (3 familles) / double hétérozygotie (12 familles) . 26 mutations différentes (16 subst. - 4 stop - 6 mut term) . 7 nouvelles mutations

  22. R7W Q44X* I79M V88M* A95P H96D R102C S119F R193W* T196I S203P L232Q H234Q D235H A250V* S263C R268P Splice : In3 : G>A In4 : 414+1 G>A In6 : 686+1>A 686+1T>G Frameshift : Ex7 : 718-724 del G+C Splice : In 13 : +2T >A 1584 +5G>A 1584 +106C>G 1584 +236T>C Ex12 : G>A Mutations d’ADAMTS13 dans le syndrome d’Upshaw-Schulman R1206X C1213G* C1213Y I1217T R1219W* C1239V* W1245X* K1256F K1256S P671L T673F* R692C C695W A732V A900V S903L C908Y* C908S R910X C951G C311Y C322G T323R F324L R328G C347S P353L C365X* Q448E Q449X* P457L P475S R507Q C508Y* R528G A596V P618A R625H A631V P671L I673F W1016X C1024G A1033T R1034X R1060W* W390C* W390X R398H E444G C758R Q802X R1336W D1362V R1095W R1096X R1123C* H960D C977W E812X Desint. Métalloprotéase TSP 1 Cys Spacer TSP 2 TSP 3 TSP 4 TSP 5 TSP 6 TSP 7 TSP 8 CUB1 CUB2 Splice : In22 : 2861 +55C>T Splice : In8 : 987 + 11C>T or +69C>T Int/ex8 : 8 bp del Ex 9 : G>A Splice : In10 : 1244 -2T>G 1245 -32C>G Frameshift: Ex20 : 2549delAT Splice : In15 : 1787 -26G>A Frameshift : 1783-1784 TT del Frameshift: Ex27 : 3769insT Splice : In28 : 4077 +32T>C Frameshift : 4143insA Frameshift: Ex19 : 2279G>A 2279delG 2376del26 Mutations de novo Mutations françaises Mutations exprimées dans des recombinants*

  23. Cohorte française d’enfants atteints de PTT acquis : n = 14 • Sexe : 8 F / 6 M • Age de révélation : entre 4 et 17 ans (la moitié entre 14 et 16 ans) •  Contextes cliniques associés. Idiopathique : n = 7 • . Autoimmunité : n = 5 (lupus, SAPL, thyroidite) • . Diarrhée verotoxine : n = 1 • . Greffe rénale : n = 1 • Fréquence : . Une poussée sporadique n = 9 . Poussées récurrentes n = 5 • Traitement : . Corticoides, plasmathérapie, splénectomie, immunosuppresseurs . Rituximab : 6 patients traités depuis 2003 -> rémission clinique et biologique

  24. PTT héréditaire (Syndrome d’Upshaw-Schulman) Epidémiologie . Maladie orpheline : moins de 10% de tous les cas de PTT prévalence <0,5 pour 1 million . Une centaine de patients décrits dans la littérature . Répartition mondiale ubiquitaire : Amérique du Nord (USA, Canada) Europe (UK, France, Allemagne, Autriche, Suisse, Italie, Portugal, Yougoslavie, Suède) Asie (Japon, Chine, Iran, Koweit, Turquie) Australie Afrique (Maghreb) Peu de mutations dADAMTS13 communes entre les différents pays

  25. PTT acquis •  90% de tous les cas de PTT •  Prévalence < 4 cas par million d’habitants  Mécanismes .autoimmunité (IgG anti-ADAMTS13) : 90% des cas . autres (défaut de synthèse/sécrétion, dégradation, inhibition …) : 10% des cas • Sex ratio 2F / 1H • Dans la littérature : presque uniquement cas adultes

  26. PTT acquis de l’enfant •  Jusqu’en 1993 : 15 cas décrits (héréditaires/acquis ?) • Depuis 1999 : 40 cas décrits dont 16 documentés biologiqt en poussée* (ADAMTS13 act <5% et autoanticorps) • * 10 publications (2001-2009) • Hunt 2001 • Ashida 2002 • Robson 2002 • Horton 2003 • Veyradier 2003 • Schneppenheim 2003 • Fakhouri 2005 • Ulinski 2007 • Yuem 2007 • Albaramki 2009

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