Monogénna dedičnosť u človeka

1. Monogénna dedičnosť u človeka Základné pojmy: • formálna genetika – študuje vzťahy medzi génmi pri utváraní dedičných znakov, prenos génov a znakov v rodinách a v rodokmeňoch • lokus – špecifické miesto na chromozóme • ľudská génová mapa – schéma usporiadania génov na chromozómoch • alely – štrukturálne odlišné formy určitého génu • dvojalelizmus – na danom lokuse sa môžu vyskytnúť len dve alely • mnohonásobný alelizmus – na danom lokuse sa môže vyskytnúť veľa alel (u konkrétneho jedinca však samozrejme len dve)

2. Genotyp a fenotyp: vzťahy medzi alelami Alely na každom lokuse sa vyskytujú v homologických pároch • homozygot – rovnaké alely na obidvoch homologických lokusoch • heterozygot – rôzne alely na homologických lokusoch • genotyp – pár alel na danom lokuse alebo aj súbor definovaných alel na viacerých lokusoch • fenotyp – vonkajší prejav určitého genotypu • možno charakterizovať na rôznych úrovniach • na molekulárnej (napr. štruktúra polypeptidu) • na biochemickej (uplatnenie polypeptidu v metabolizme a p.) • na funkčnej/morfologickej • fenotyp môže označovať aj súbor znakov na viacerých lokusoch, resp. všetky znaky určitého jedinca

3. Genotyp a fenotyp: vzťahy medzi alelami – pokr. Fenotypový prejav dvojice alel na homologických lokusoch závisí od vzájomného funkčného vzťahu alel • vzťah dominancie a recesivity • alela D sa nazýva dominantná voči alele d (recesívnej) vtedy, ak u heterozygota Dd nevieme odhaliť fenotypový prejav alely d • jestvujú iba 2 fenotypové katagórie • dominantný (s genotypom DD a Dd) • recesívny (s genotypom dd) • vzťah kodominancie (intermediarity) • alely D a d sa nazývajú kodominantnými, ak u heterozygota Dd dokážeme odhaliť účinok obidvoch alel • všetky 3 genotypy (DD, Dd, dd) možno od seba fenotypovo odlíšiť • intermediarita (neúplná dominancia) – špeciálny prípad, fenotyp heterozygota leží medzi fenotypmi obidvoch homozygotov

4. Vzťahy medzi alelami – pokr. • pojmy dominancia, recesivita, kodominancia a intermediarita majú relatívnu platnosť – závisia od toho, na akej úrovni hodnotíme fenotypový prejav určitého alelového páru • napr. gény kódujúce enzýmy – na úrovni funkcie vzťah dominancie a recesivity, na úrovni enzýmovej aktivity vzťah intermediarity • vyjadrujú vlastnosti alel a vzťah medzi nimi • istá alela môže byť voči jednej alele recesívna, nad inou dominantná a s ďalšou v kodominantnom vzťahu • napr. ABO systém: • A2 je recesívna voči A1 – nevieme rozoznať A1A1 od A1A2 • kodominatná voči B -A2B vieme rozoznať od A2A2 aj BB • a dominantná nad 0 –A20 nevieme rozoznať od A2A2 • v prenesenom zmysle sa týmito pojmami označujú aj príslušné fenotypy (dominantný, recesívny fenotyp)

5. Vlastnosti alel • variabilná expresivita – jeden a ten istý genotyp utvára u rozličných jedincov kvalitatívne či kvantitaívne odlišné formy znaku • najčastejšie sa objavuje u heterozygotných genotypov • zväčša sa nedá určiť, či je príčinou vplyv ne alelických génov alebo vonkajšieho prostredia • neúplná penetrancia – udáva podiel (%) nositeľov príslušného znaku spomedzi všetkých jedincov s daným genotypom • 100% - genotyp vedie k utvoreniu znaku u všetkých jeho nositeľov • najčastejšie sa tiež objavuje u heterozygotných genotypov • príčinou môže byť vplyv iných génov alebo prostredia Sú vlastne vyjadrením našich nedostatočných vedomostí o etiológii a spôsobe dedičnosti daného znaku

6. Vlastnosti alel – pokr. • pleiotropický účinok – gén, ktorý vyvoláva u svojho nositeľa viacero rozličných, zdanlivo nesúvisiacich vonkajších prejavov • často spojené s variabilnou expresivitou • častý pri takých génoch, ktoré sa exprimujú v rozličných tkanivách (CF) • genetická heterogenita – rozličné genotypy vyvolávajú veľmi podobný fenotypový prejav • alelová heterogenita – rozličné alely jedného lokusu zapríčiňujú rovnaký fenotyp (veľmi častý jav, pri väčšine genetických ochorení sa našlo veľké množstvo rozličných alel – mutácií) • lokusová heterogenita – nealelické gény zapríčiňujú veľmi podobný fenotyp (napr. hluchota – známych viac ako 100 génov) • napr. ak bielkovina sa skladá z 2 al. viac polypeptidov kódovaných rozličnými génmi (hemoglobín – hemoglobinopatie) • bielkovina (enzým) je súčasťou metabolickej dráhy - deficit ktoréhokoľvek enzýmu môže viesť k nedostatku výsledného produktu • morfologický podklad – napr. funkčná schopnosť sluch. orgánu závisí od správneho vývinu jeho jednotlivých zložiek • fenokópia - negenetická príčina vedie k fenotypu, podobnému k genetickej poruche (napr. hluchota, talidomid)

7. Monogénna dedičnosť • monogénne dedičnými nazývame také znaky, pri kt. jednotlivé fenotypové kategórie sú podmienené genotypom na jedinom lokuse • rozlišujeme: • autozómovú d. – gény lokalizované na autozómoch • gonozómovú d. (viazanúna pohlavie) – gény lokalizované • na X chromozóme – X-chromozómová al. X-viazaná d. • na Y chromozóme – holandrická d. • podľa charakteru zodpovednej alely hovoríme o • kodominantnej (intermediárnej) • dominantnej a • recesívnej dedičnosti • rodokmeň – obsahuje údaje týkajúcich sa študovaného znaku v príbuzenstve (genealógia) • používajú sa štandardné symboly • generácie sa označujú rímskymi číslicami • členovia jednej genrácie v rámci rodokmeňa arabskými, súrodenci v poradí narodenia • probandom sa rozumie jedinec, prostredníctvom ktorého sa rodokmeň zaregistroval (označuje sa šípkou) • zakresľovanie rozsiahlych rodokmeňov je náročné – počítačové programy

8. Štandardné genealogické symboly

9. Gény a genotypy v rodinách: Mendelove zák. • je zrejmé že Mendelové zákony platia aj pre človeka

10. Mendelove zákony – pokr. • Pri dvojalelizme existuje 6 rozličných typov kríženia • Vzájomné pomery jednotlivých genotypov v potomstve špecifického kríženia sa nazývajú štiepné alebo segregačné pomery • Porovnanie empiricky zistených segregačných pomerov s teoretickými je základným prvkom genetickej analýzy dedičných znakov a chorôb • Pri kodominancii genotypové segregačné pomery sa zhodujú s fenotypovými pomermi • Pri domiancii/receisivite sa líšia

11. Mendelove zákony – pokr. autozómová dedičnosť – pravdepodobnosť genotypov X-viazaná dedičnosť pravdepodobnosť genotypv

12. Autozómovo dominantná dedičnosť • ak je dominantná alela Dv populácii veľmi zriedkavá (dedičné och.) je takmer isté, že jedinec dominantného fenotypu je heterozygot Dd • takmer všetky manželstvá (kríženia), kt. postihnutí uzatvárajú sú typu Dd x dd • typické znaky dominantnej dedičnosti v rodokmeni: • vertikálny prenos v rodokmeni (postihnuté dieťa má postihnutého rodiča) cez viac generácií • pravdepodobnosť postihnutia potomka postihnutého rodiča 0,5 • pravdepodobnosť postihnutia potomka ak sú obaja rodičia postihnutí 0,75 • podiel postihnutých žien a mužov je rovnaký • prenos do ďalšej generácie cez obidve pohlavia (z otca na syna a dcéru a takisto z matky na syna aj na dcéru) • zdraví súrodenci postihnutých majú zdravé deti (komplikácia – neúplná penetrancia) • v prípade nových mutácií často je zvýšený vek otcov • génový produkt najčastejšie polypeptid morfologicko-štruktúrne- ho charakteru (zriedkakedy enzým)

13. Autozómovo dominantná dedičnosť – štandardný rodokmeň

15. Autozómovo recesívna dedičnosť • ak je recesívna alela dv populácii veľmi zriedkavá (dedičné och.) nachádza sa prevažne v heterozygotnej kombinácii Dd, len malá časť alel je v homozygotnom stave dd (postihnutí) • napr. pri početnosti alely 0,1% je v populácii na jedného homozygota až 2000 heterozygotných nosičov • postihnutí môžu byť potomkami krížení Dd x dd, dd x dd, aletakmer všetci postihnutí pochádzajú z kríženia typu Dd x Dd • typické znaky recesívnej dedičnosti v rodokmeni: • postihnutí zvyčajne len v jednej generácii (horizontálny prenos) • rodičia postihnutých sú zvyčajne zdraví • pseudodominancia – ak je znak frekventný v malej izolovanej pop. • pravdepodobnosť postihnutia ďalšieho súrodenca postihnutého je 0,25 bez ohľadu na počet postihnutých v súrodenectve • postihnutí majú zvyčajne zdravých potomkov (ale prenášačov) • podiel postihnutých žien a mužov je rovnaký • častejší výskyt príbuzenských sobášov u rodičov (alebo pôvod z endogamnej izolovanej oblasti) • na určenie spôsobu dedčnosti väčšinou nestačí jeden rodokmeň • produktom génu je predovšetkým enzým (enzymopatie)

16. Autozómovo recesívna dedičnosť – štandardný rodokmeň

17. AR dedičnosť a príbuzenské manželstvá • čím zriedkavejší je znak, tým je väčšia pravdepodobnosť, že heterozygotní rodičia príslušnú alelu zdedili od spoločného predka (alela identická pôvodom) > zvýšená frekvencia výskytu príbuzenských manželstiev medzi rodičmi postihnutých • vzťah medzi frekvenciou recesívnej alely (q), frekvenciou manželstiev medzi bratrancom a sesternicou v populácii (c) a frekvenciou takých manželstiev medzi rodičmi postihnutých (k) vyjadruje Dahlbergov vzorec: k = c(1 + 15q) / c + 16q – cq

18. Skreslenie segregačného pomeru pri AR dedičnosti • zachytia sa len rodiny kde je aspoň jeden postihnutý • čím menší počet detí v rodine, tým je pravdepodobnejšie, že ani jedno nebude postihnuté • napr. pri krížení Dd x Dd v dvojdetných rodinách: • pravdepodobnosť, že ktorékoľvek dieťa bude zdravé = 3 / 4 • pravdepodovnosť, že bude postihnuté = 1 / 4 • v prípade 2 detí v rodine sú tri typy súrodenectiev s nasledovnou distribúciou • teda 9 zo 16 súrodenectiev nezachytíme • segregačný pomer medzi zachytenými súrodencami = 8 / 14 namiesto 1 / 4

19. Skreslenie segregačného pomeru pri AR dedičnosti – pokr.

20. Skreslenie segregačného pomeru pri AR dedičnosti • teda priemerný počet postihnutých na jedno dvojdetné súrodenectvo zachytené takým spôsobom (úplný záchyt) je: 8 / 7 = 1,143 • takým spôsobom môžeme vypočítať očakávaný počet postihnutých (r) v s-detných súrodenectvách • úplný záchyt – predpokladá, že s-detné súrodenectvá s r postihnutými, sú zastúpené v analyzovanom súbore v takom istom pomere ako v populácii > to je ale málokedy splnené • jednotný záchyt – rodiny s väčším počtom postihnutých majú väčšiu pravdepodobnosť sa dostať do súboru (s počtom r postihnutých r-krát väčšiu)

21. Skreslenie segregačného pomeru pri AR dedičnosti Weinbergova metóda: b = R - N / T – N • N = celkový počet zachytených súrodenectiev • T = celkový počet detí • R = celkový počet postihnutých • platí pre jednotný záchyt • N = 8, T = 16, R = 10 b = 10 – 8 / 16 – 8 = 0,25

23. Dedičnosť viazaná na pohlavie • znaky determinované génmi v pohlavných chromozómoch • X-chromozómovo dedičné (viazané na X-chromozóm) • X- chromozómovo dominantné - XD • X- chromozómovo recesívne – XR • Y-chromozómovo dedičné, holandrická dedičnosť • gény lokalizované v pseudoautozómovej oblasti pohlavných chromozómov sa správajú ako autozómové gény • u génov viazaných na X-chromozóm je rozdielné zastúpenie genotypov u oboch pohlaví • u mužov sú možné len dva genotypy: Ds frekvenciou p a d s frekvenciou q • u žien niet rozdielu medzi autozómovými a gonozómovými lokusmi: DD = p2, Dd = 2pq, dd = q2

24. Dedičnosť viazaná na pohlavie – pokr. • aj keď génové frekvencie u oboch pohlaví sú rovnaké, pomer pohlaví medzi jednotlivými fenotypmi nie je 1 : 1 • pre dominantný fenotyp platí vzťah: dom. muž : dom. žena = p : p2 + 2pq = 1 : 1 + q • ak je dominantná alela D veľmi zriedkavá p > 0 a q > 1, > 1 : 1 + 1 = 1 : 2, teda bude 2x viac žien s dominantným fenotypom • pre recesívny fenotyp platí vzťah: rec. muž : rec. žena = q : q2 = 1 : q • ak je recesívna alela d veľmi zriedkavá q > 0 a p > 1 > 1 : 0, teda recesívny znak sa bude prakticky vyskytovať len u mužov

25. XR dedičnosť • zvyčajne postihnutí sú len muži(ich podiel v populácii = q) • podiel žien prenášačiek v populácii je dvojnásobok podielu postihnutých mužov (ak p>1 tak 2pq = 2q) • postihnutí muži sa rodia nepostihnutým rodičom • matka je zvyčajne asymptomatická prenášačka a môže mať postihnutých príbuzných mužského pohlavia • postihnutí muži neprenášajú ochorenie na svojich synov • všetky dcéry postihnutých mužov sú prenášačky • môže sa vyskytovať preskočenie generácie • nie je zvýšený výskyt konsangvinity medzi rodičmi postihnutých • postihnutie žien môže nastať len: • zväzok postihnutého muža so ženou prenášačkou • inaktivácia „normálneho“ X-chromozómu u ženy prenášačky • hemyzygotnosť pri Turnerovom sy (45, X0) • neomutácia na identickom lokuse druhého X-chr. u prenášačky

26. XR dedičnosť – modelový rodokmeň

27. XR dedičnosť – modelové kríženia

28. XR dedičnosť – modelové kríženia

29. XD dedičnosť • sú postihnutí muži aj ženy, ale podiel postihnutých žien v populácii je zhruba 2x vyšší • ženy sú mnohokrát miernejšie postihnuté ako muži • potomok postihnutej ženy má 50 % riziko postihnutia bez ohľadu na pohlavie • postihnutý muž má všetky dcéry postihnuté a žiadného postihnutého syna

30. Y-viazaná, holandrická dedičnosť • postihnutí sú len muži • všetci synovia postihnutých mužov sú tiež postihnutí • v praxi zatiaľ nie je známa žiadna patológia, ktorá by sa prenášala týmto spôsobom

31. dedičnosť ovplyvnená (modifikovaná) pohlavím: • determinovaná génmi na autozómoch • postihnutí sú muži aj ženy ale majú odlišnú expresivitu resp. penetranciu ochorenia • napr. plešatosť a mužské hormóny • hemochromatosis – prírodzená strata krvi pri menštruácii • dedičnosť obmedzená pohlavím: • determinovaná génmi na autozómoch • fenotyp (ochorenie) obmedzený len na jedno pohlavie • napr. virilizácia žien postihnutých AR adrenálnou hyperpláziou • sekundárne pohlavné znaky

32. Mitochondriálna dedičnosť • všeobecne bunka obsahuje niekoľko tisíc kópii mtDNA (13 štruktúrnych a 24 rRNA/tRNA) • homoplazmia – prevažná väčšina kópií mtDNA je identická • heteroplazmia – výskyt minimálne 2 typov mtDNA v detegovateľnom podiele • pre mtDNA je charakteristická mutačná frekvencia (10 – 20 x vyššia ako pre jadrovú DNA) • hojnejší výskyt voľných radikálov • nižšia účinnosť reparačných mechanizmov • fenotypový dopad ale menej závažný (veľa kópií v bunke) • hlavná úloha mt. je dodávanie energie pre metabolické procesy > poruchy mt. postihujú bunky s vysokými nárokmi na energiu (nervové bunky, svalové bunky)

33. Mitochondriálna dedičnosť – pokr. • náhodná segregácia mtDNA počas mitózy • u heteroplazmického jedinca v niektorých tkanivách môže prevládať mutantná mtDNA > patológia • u iného s tou istou heteroplazmiou v iných tkanivách > heterogenita • prenos mtDNA na potomka výlučne cez vajíčko – maternálna, matrilineárna, cytoplazmatická dedičnosť rodokmeň mt dedičnosti v prípade homoplazmie

34. Mitochondriálna dedičnosť – pokr. • heteroplazmia matky – komplikujúca okolnosť pri prenose • náhodná segergácia mt počas meiózy • variabilná expresivita u jedincov v matkinej línii • preskočenie generácie v matkinej línii • potreba vyšetrenie viac ako jeden typ buniek a viac ako jedného člena rodiny

35. Príbuzenské kríženie - inbríding • inbríding – uzatváranie manželstiev medzi geneticky príbuznými • geneticky príbuzní sú dvaja jedinci, ktorí majú aspoň jedného spoločného predka (v praxi, ak ten predok nie je vzdialenejší ako 4-5 generácií) • systematický in. – príbuzenské maželstvá s definovaným typom príbuznosti (napr. bratranec-sesternica) • nesystematický in. – manželstvá v rámci malej geneticky izolovanej populácii • inbredný jedinec – jedinec, kt. na danom lokuse môže mať dve alely identické pôvodom • alely identické pôvodom (IBD –Identity By Descent) – pochádzajú od spločného predka, • alely identické stavom (IBS – Identity By State) –determinujú rovnaký génový produkt • IBD sú vždy IBS (s výnimkou nových mutácií), ale naopak to neplatí • IBS môžu byť IBD (napr. mutácie pre zriedkavé ochorenia – F508del pre CF v europských populácjach – haplotypová analýza)

36. Inbríding – pokr. • koeficient inbrídingu, F – prvadepodnosť, s akou jedinec nesie na špecifickom lokuse dve alely identické pôvodom Pxx = (1/2)3 x (1/2)2 = (1/2)5 podobne vypočítame aj Pyy Pxy/x=y = 2 x (1/2)3 x (1/2)2 x FA = (1/2)4 x FA FE/A = Pxx + Pyy + Pxy/x=Y = (1/2)4 (1 + FA)

37. Inbríding – pokr. • všeobecný vzorec na výpočet F: FE/A = (1/2)m+n-1 (1 + FA) • m – počet generačných krokov medzi A a E prostredníctvom jedného rodiča • n - počet generačných krokov medzi A a E prostredníctvom druhého rodiča • ak je viac ako jeden spoločný predok, F sa podobným spôsobom vypočíta pre každého z nich a tieto čiastkové F sa sčítajú Koeficient príbuznosti, R – udáva pravdepodobnosť, s akou majú dvaja príbuzný na špecifikovanom lokuse alely IBD • inými slovami je to podiel alel, ktoré majú dvaja jedinci spoločné pôvodom medzi všetkými ich alelami • R (rodičov) = 2 x F (potomka) • R nemusí mať nič spoločné s inbrídingom, iba určuje do akej miery sú dve osoby príbuzné, ale nehovorí nič o tom, či uzavreli manželstvo a splodili potomstvo

38. Najčastejšie typy príbuznosti