Prezentováno formou posteru na ASCO 2013 Jean-Jacques Grob , MD, PhD

1. Vismodegib, inhibitor signální dráhy Hedgehog u pokročilého basocelulárního karcinomu: studie STEVIE průběžná analýza 300 pacientů Prezentováno formou posteru na ASCO 2013 Jean-Jacques Grob, MD, PhD Za tým: Rainer Kunstfeld, Brigitte Dréno, Thomas Jouary,LaurentMortier, Paolo A, Ascierto, Nicole Basset-Seguin, Johan Hansson, Lada Mitchell, Michal Starnawski, a Axel Hauschild

2. Pokročilý basocelulární karcinom (BCC) • BCC je nejčastějším nádorem • Chirurgická léčba vede k vyléčení velké většiny BCC • Některé se rozvinou v pokročilý BCC Lokálně pokročilý BCC nebo Metastatický BCC Čelo (Sekulic A et al. 2012) Infiltrující pokročilý BCC s destrukcí zevní stěny nosu a etmoidálních buněk (Anasagasti-Angulo L et al. 2009) (Carneiro BA et al. 2006) • Chirugická léčba nebo radioterapie nevhodná • Historicky neodstatek léčebných možností u pokročilého BCC

3. Signální dráha Hedgehog (kritická během embryonálního vývoje1) SMO SMO inhibice Bez intracelulární transdukce signálu PTCH PTCH Exprese cílových genů Bez exprese cílových genů Konstituční aktivace dráhy Hedgehog u >90% BCC 2-5 Aktivace SMO nebo funkční ztráta PTCH SMO PTCH Exprese cílových genů Exprese cílových genů Proliferace nádorových buněk a/nebo buněčné přežití Proliferace nádorových buněk a/nebo buněčné přežití 1. Scales SJ, de Sauvage FJ, Trends Pharmacol Sci 2009;30:303-312, 2. Teh MT et al, Cancer Res 2005;65:8597-8603, 3. Kallassy M et al, Cancer Res 1997;57:4731-4735, 4. Unden AB et al, Cancer Res 1997;57:2336-2340, 5. Reifenberger J et al, Cancer Res 1998;58:1798-1803

4. Vismodegib je prvním ve třídě perorálních, selektivních inhibitorů dráhy Hedgehog Vismodegib je malá molekula, inhibitor dráhy Hedgehog, váže se na SMO1-4 • Molekulární váha 421,3 g/mol • Vysoce potentní, selektivní inhibitor SMO 1. Epstein EH, Nature Rev Cancer 2008;8:743-754, 2. Von Hoff DD et al, N Engl J Med 2009;361:1164-1172, 3. Rudin CM et al, N Engl J Med 2009;361:1173-1178, 4. Graham RA et al, J Clin Oncol 2010;28(suppl):abstr e13009,

5. ERIVANCE BCC klíčová studie pro vismodegib, splnila primární cíl Maximální pokles velikosti nádoru podleIRF • Nezávislé hodnocení ORR: • 30% u mBCC • 43% u laBCC mBCC 100 Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění 50 Změna v průměru léze, % 0 ‒50 ‒100 laBCC 100 Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění 50 Change in lesion diameter, % 0 ‒50 ‒100 IRF: nezávislá hodnotící komise; ORR: celková četnost odpovědí, Sekulic A et al,N Engl J Med 2012;366:2171-2179,

6. STEVIE: schéma a cíle studie Primární cíl: • Bezpečnost Sekundární cíle: • Celková odpověď (podle „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ [RECIST]); objektivní četnost odpovědí, trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití • Kvalita života Vismodegib(150 mg jednou denně)Léčba do progrese, neočekávané toxicity nebo pacientova rozhodnutí ukončit účast Pacienti s lokálním, pokročilým, inoperabilním, Nebo metastatickým BCC (N = 1200) Další anti-BCC léčba (dle uvážení ošetřujícího lékaře) Kunstfeld et al, Interim analysis of STEVIE: a single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the safety of the Hedgehog pathway inhibitor,vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (BCC), EADO 2012

7. STEVIE: Klíčová vstupní kritéria Kunstfeld et al, Interim analysis of STEVIE: a single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the safety of the Hedgehog pathway inhibitor,vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (BCC), EADO 2012

8. STEVIE: nábor pacientů podle zemí Země s pacienty zařazenými do 3. analýzy Země zařazující pacienty/ před zařazením pacientů

9. STEVIE: Demografie pacientů a vstupní charakteristiky EGOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; SD, standard deviation,

10. STEVIE: dispozice pacientů k datu analýzy • Medián trvání léčbykdatu analýzy: 5,8 měsíců(rozmezí 1-14,9 měsíců) aInformace o žádosti pacienta/zkoušejícího o ukončení studijní léčby nebyla ve studii zaznamenávána.

11. STEVIE: Nejčastější nežádoucí příhody v souvislosti s léčbou aMNejčastější než.příhody v souv. s léčbou hlášené u > 10% ze všech pacientů

12. STEVIE: Závažné než. příhody a úmrtí ve studii 1) Než. příhodaposouzenazkoušejícímbezsouvislosti se studijníléčbou: pneumonie (2 pacienti), multi-orgánovésehání, karcinom rekta, srdeční zástava, chronické obstruktivní pulmonální onemocnění, non-Hodgkinův lymfom,náhlá smrt, infarkt myokardu 2) Než. příhodaposouzenazkoušejícímvsouvislosti se studijníléčbou: kardioplulmonální selhání 3) Jiný důvod: multi-orgánovéselhání

13. STEVIE: Předběžné hodnocení nejlepší celkové odpovědi (potvrzené dle RECIST)

14. Kazuistika č. 1: Chirurgická léčba možná,avšak s těžkým anatomickým poškozenímVyléčení velké léze BCC na hlavě při léčbě vismodegibem Screening Říjen 2012 Po 3 měsících léčby Prosinec 2012 Po 5 měsících léčby Únor 2013

15. Kazuistika č.2: Selhání chirurgické léčbyVyléčení multi-rekurentního BCC zasahujícího orbitu dosaženo při léčbě vismodegibem, i když těžké anatomické poškození po předchozí chirurgické léčbě přetrvává Screening Červenec 2012 Září 2012 Listopad 2012 Leden 2013

16. Kazuistika č.3: Anatomicky obtížná lokalita pro chirurgickou léčbuZachování očního víčka a vyléčení shluku malých BCC Screening Říjen 2012 Prosinec 2012 Únor 2013 Březen 2013

17. Souhrn • 3. průběžná analýza studie STEVIE zahrnovala prvních 300 pacientů s laBCC nebo mBCC s potenciálem ≥ 3-měsíčního sledování • Nejčastější než. Příhody v souvislosti s léčbou byly většinou slabé až mírné intenzity • 3. průběžná analýza, podobně jako 2. průběžná analýza podporuje bezpečnostní profil vismodegibu jak byl pozorován v klíčové studii ERIVANCE BCC 1 • Předběžná analýza dat účinnosti naznačuje vysokou četnost kontroly nemoci u pacientů s pokročilým BCC, kteří byli doposud bez uspokojivých léčebných možností • Další analýzy studie STEVIE, s větším počtem pacientů a delším sledováním poskytnou další informace o bezpečnostním profilu vismodegibu u pacientů s pokročilým basocelulárním karcinomem 1Sekulic A et al, N Engl J Med 2012;366:2171-2179,