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FARMACOCINETICA: ELIMINACION DE FARMACOS

FARMACOCINETICA: ELIMINACION DE FARMACOS. Dr. Juan Carlos Gutiérrez Dr. Juan Francisco García Regalado. ELIMINACION. Para un farmaco intravenoso la eliminacion inicia muy pronto. Durante la distribucion, la eliminacion contribuye a disminuir las concentraciones plasmaticas

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FARMACOCINETICA: ELIMINACION DE FARMACOS

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  1. FARMACOCINETICA: ELIMINACION DE FARMACOS Dr. Juan Carlos Gutiérrez Dr. Juan Francisco García Regalado

  2. ELIMINACION • Para un farmaco intravenoso la eliminacion inicia muy pronto. • Durante la distribucion, la eliminacion contribuye a disminuir las concentraciones plasmaticas • Al llegar a un equilibrio, el proceso de eliminacion es determinante en la disminucion de concentraciones plasmaticas

  3. ADMINISTRACION BIOTRANSFORMACION distribución ELIMINACIÓN ALMACENAMIENTO

  4. CONCEPTOS BASICOS • VELOCIDAD DE EXCRECION (dx/dt) • Cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo = (C)(Cl) • CLEARANCE (depuración) • Volumen depurado de un fármaco por unidad de tiempo. • El clearance es una constante, no se afecta por concentraciones

  5. CONCEPTOS BASICOS • CONSTANTE DE ELIMINACIÓN (kel) • Fracción del fármaco eliminada por unidad de tiempo. = Cl/vol • VIDA MEDIA (t1/2) • Tiempo requerido para eliminar la mitad del fármaco. = (V)(0.693)/Cl • CONSTANTE DE DISPOSICIÓN (г, β, δ, z): • Refleja el cambio en la concentración plasmática en función de la eliminación y la redistribución = Cl/V

  6. EL RIÑON • Es el órgano especializado para retener las sustancias útiles y desechar lo innecesario y toxico • 25% del gasto cardiaco (1250mL/min) • Se limpia de 100 a 130 mL de plasma por minuto.

  7. FILTRACION GLOMERULAR • La filtración se lleva en el glomérulo. • Poros de 40 Å. • El glomérulo filtra sustancias de 5000 daltons.

  8. El túbulo proximal secreta sustancias al lumen siempre unidas a un transportador.

  9. El asa descendente reabsorbe agua y secreta urea y NaCl. • El asa ascendente reabsorbe Cl- y luego Na+

  10. En el túbulo distal se absorben sustancias liposolubles por difusión pasiva.

  11. En el túbulo colector se absorben agua, Na, K, H+

  12. FILTRACION GLOMERULAR DE UN SUSTRATO • CANTIDAD DEL SUSTRATO (CONCENTRACION PLASMATICA) Y FLUJO PLASMATICO RENAL. • GRADO DE UNION A PROTEINAS PLASMATICAS • NUMERO DE GLOMERULOS ACTIVOS • FG = (VFG) (Cf) • ClRG=(fp) (VFG)

  13. SECRECION TUBULAR • Cantidad de fármaco que llega al túbulo proximal. • Unión del fármaco a proteínas plasmáticas. • Actividad del sistema de transporte. • Constante de afinidad por el transportador • Numero de transportadores • ClST=

  14. REABSORCION TUBULAR • PROCESO PASIVO • DEPENDE DE LAS PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DEL SUSTRATO • EXISTE REABSORCION EN TODO EL TRAYECTO DEL TUBULO • LIPOSOLUBILIDAD Y GRADO DE IONIZACION

  15. DEPURACION DE CREATININA • ClR=

  16. ELIMINACION HEPATICA • LA UNIDAD FUNCIONAL DEL HIGADO ES EL HEPATOCITO • EL HIGADO RECIBE 1500 ml/min DE SANGRE • 75% DE LA SANGRE ES VENOSA

  17. ELIMINACION HEPATICA • CANTIDAD DE FARMACO QUE LLEGA AL HIGADO POR UNIDAD DE TIEMPO • CONCENTRACION DE FARMACO LIBRE • ACTIVIDAD TOTAL DEL SISTEMA ENZIMATICO (DEPURACION INTRINSECA) • Si la actividad enzimática es baja, la depuración es igual que la sistémica • Si la actividad enzimática es alta, la depuración se parece al flujo sanguíneo hepático

  18. ELIMINACION HEPATICA • La biotransformación es un proceso activo y puede saturarse • Las enzimas poseen una constante de afinidad • Velocidad de biotransformación = (Vmax)(C)/km + C

  19. ELIMINACION HEPATICA • Para fármacos que no son extraídos activamente la depuración depende de su fracción libre y de la depuración intrínseca. • Para fármacos extraídos activamente por el hígado, la depuración hepática y el flujo sanguíneo hepático son equivalentes.

  20. ELIMINACION HEPATICA • La cantidad que alcanza la circulación sistémica de fármacos que se absorben completamente por mucosa intestinal y extraídos por el hígado se modifica por la depuración intrínseca y por cambios en el flujo sanguíneo hepatico

  21. ELIMINACION HEPATICA • La biodisponibilidad de fármacos que no se extraen por el hígado no se afecta por cambios en la fijación a proteínas, inducción-inhibición enzimáticas ni por flujo sanguíneo hepático.

  22. EFECTO DEL PRIMER PASO

  23. EXCRECION BILIAR • TRANSPORTE A TRAVES DEL EPITELIO POR TRANSPORTE ACTIVO • SUSTANCIAS DE ELEVADO PESO MOLECULAR • SUSTANCIAS CON GRUPOS POLARES • SUSTANCIAS NO IONIZABLES CON SIMETRIA DE GRUPOS LIPOFILOS E HIDROFILOS • COMPUESTOS ORGANOMETALICOS

  24. EFECTO DEL PRIMER PASO

  25. EXCRECION POR OTRAS VIAS • La excreción de fármacos por saliva, sudor, lagrimas es poco útil en términos cuantitativos. • Dependen de la difusión no ionizada liposoluble.

  26. Eliminación: Desaparición del fármaco de los líquidos o tejidos del organismo, lo que puede llevarse a cabo como una biotransformación en otra molécula y/o su excresión al exterior de cualquier forma.

  27. La biotransformación se realiza principalmente en hígado y menor en riñón. • Por lo que es fármaco es transformado en uno o varios metabolitos mas hidrosolubles los cuales no son reabsorbidos y se excretan.

  28. Tan pronto como llega un fármaco a la sangre comienza su proceso de eliminación: • Vida media biológia (t1/2) • Y Depuración o aclaramiento. • t1/2 = tiempo que transcurre para que la concentración de un fármaco en la sangre disminuya en el 50%.

  29. Ke: Constante de eliminación, indica en términos porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco.

  30. Cinética lineal (orden 1) • El valor de Cl es constante: la velocidad de eliminación es proporcional en cada instante a la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado. • En condiciones terapéuticas un órgano es capaz de manejar un volumen fijo de plasma, el porcentaje de fármaco que será eliminado en función del tiempo es siempre constante.

  31. Ejm; Si existe una cantidad x/ml de medicamento, en la siguiente unidad de tiempo habrá 50% menos, (0,5 x/ml) y en la siguiente unidad habrá 25%, (.25 x/ml), es decir, una disminución de 50% de lo anterior. • La velocidad de desaparición del fármaco en el organismo es rápida, es decir, con cinética de orden 1.

  32. Cinética no lineal (Cinética de Michaelis-Menten, orden 0) • La velocidad de eliminación es contante, independiente de la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado. • Cuando el sistema de eliminación está saturado, es decir, cuando existe exceso de fármaco y el sistema tiene que manejar una cantidad fija de fármaco cada vez, en este caso la caída de la [plasmática] del fármaco es constante, una pequeña cantidad por vez.

  33. Si tenemos una concentración plasmática de 500 mg/ml y el sistema metabólico de excreción se encuentra saturado, sólo será capaz de manejar una cantidad constante, por ejemplo 15 mg/hora. A la hora habrá 485 mg/ml; entonces, en 2 horas sólo habrán salido 30 mg, cuando en otras condiciones habrían salido 400. Esto corresponde a una cinética de orden 0, donde el sistema está colapsado.

  34. La observación de que una sustancia inactiva (profármaco) dio lugar indirectamente a efectos tóxicos ene l organismo, corroboró que al momento biotransformarse pueden activarse y transformarse en otra molécula.

  35. Ejemplo: • Paration Paraoxón Inhbición AchE.

  36. Nitroprusiato: • Forma Cianometahemoglobina + cianuro libre en los eritrocitos. • Cianuro Tiocianato en Hígado y se excreta.

  37. Se acepta que la disminución de la [] se debe no solo a la biotransformación del fármaco original sino la combinación de la misma con la excresión.

  38. Cuando la velocidad de eliminación del fármaco se modifica, las concentraciones plasmáticas y la respuesta terapéutica cambian. • Si el volumen de distribución es constante, la VM cambia en forma inversa con las modificaciones de la velocidad de eliminación.

  39. Para mantener una respuesta constante: • Si el aclaramiento (depuración) disminuye, debera de reducirse la dosis diaria del fármaco. • Si el aclaramiento aumenta la dosis de fármaco debe de aumentarse.

  40. EVOLUCION DE CONCENTRACIONES PLASMATICAS C max Absorción Cmax Tmax α β α ABC β

  41. ELIMINACION

  42. La eficacia renal estará determinada por: • Integridad renal. • Número de nefrónas. • Flujo Renal. • Edad es el principal factor a tener en cuenta en condiciones fisiológicas.

  43. CONSIDERACIONES EN PEDIATRIA • La capacidad de excresión del neonato por m2sc se encuentra disminuida. • La tasa de filtración glomerular es de 10ml/min/m2 (30-40% de adultos) y no madura hasta los 6 meses. • El flujo renal y la filtración glomerular han aumentado hasta el 50-60% de los valores adultos a la semana de VEU y alcanzan valores de 100% a los 12 meses.

  44. Ejemplo Digoxina: • 33ml/min en neonatos. • 98ml/min en los 3 meses. • 144ml/min al año.

  45. El sistema de transporte tubular aun no está desarrollado, por lo que la secresión tubular de fármacos también está disminuida. • El pH urinario es mas ácido en los neonatos lo que facilita la eliminación de las bases débiles, sin embargo, la filtración y la secresión están disminuidas.

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