1 / 42

Quantification des effets des médicaments Alain Bousquet-Mélou

Quantification des effets des médicaments Alain Bousquet-Mélou. Février 2014. Rappel des objectifs de la quantification. Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif

celeste-marty
Download Presentation

Quantification des effets des médicaments Alain Bousquet-Mélou

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Quantification des effets des médicaments Alain Bousquet-Mélou Février 2014

  2. Rappel des objectifs de la quantification • Quantification des effets des médicaments • Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif • Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet • Quantification des processus ADME • Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires • Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

  3. La relation concentration-effet

  4. Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

  5. Effet /réponse concentration

  6. Effet /réponse concentration

  7. EFFICACITE Emax Emax . C E = EC50 + C Emax / 2 EC50 PUISSANCE Effet /réponse concentration

  8. Emax . C E = EC50 + C Le modèle Emax • Justifications théoriques • Interaction ligand-récepteur • Justifications empiriques • description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique • Relation décrite par deux paramètres • Emax: activité intrinsèque , EFFICACITE • EC50: conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE/POTENCY

  9. Paramètres pharmacodynamiques http://www.icp.org.nz/icp_t7.html  click

  10. Le modèle Emax • Représentations graphiques concentrations Log [concentrations

  11. Le modèle Emax • Efficacité et puissance Moins puissant, plus efficace Effet Emax,B B Plus puissant, moins efficace Emax,A A EC50,B EC50,A Log (concentrations)

  12. Le modèle Emax • Efficacité et puissance Attention à l’utilisation du mot puissance à des fins de marketing

  13. Emax . C n E = EC50n + C n E80 E20 Le modèle Emax-sigmoïde • Sensibilité de la relation concentrations-effets Les trois courbes ont les mêmes Emax et EC50 Effet Log[conc.]

  14. Emax . C n E = EC50n + C n Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • la relation conc.-effet observée s’écarte de l’hyperbole • le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » • Influence de n sur la relation concentration-effet • n = 1: hyperbole • n < 1: courbe supérieure avant l’EC50 et inférieure après • n > 1: courbe inférieure avant l’EC50 et supérieure après

  15. Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène • « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » • Base théorique : la théorie des récepteurs • Exemples in vivo :concentrations plasmatiques • n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol • n > 5 : réponse en tout ou rien AINS • n = « SENSIBILITE » de la relation concentration-effet

  16. E80 Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Exemple : anti-inflammatoire Effet • Inhibition d’une cyclo-oxygénase • Indice de locomotion : force d’un appui Réponse mesurée : Critère intermédiaire versus Critère clinique Log[conc.]

  17. Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Notion d’index thérapeutique http://www.icp.org.nz/icp_t7.html  click

  18. Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité DT50 DT1 Index thérapeutiques : vs DE50 DE99

  19. Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

  20. Le modèle à effet fixé • Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini • Notion de concentration seuil • La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient • la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population • il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet • Exemple : effets indésirables de la digoxine

  21. % cumulé 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % C10% C50% Le modèle à effet fixé Histogramme 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 = Extrasystole ventriculaire 60 40 20 Concentrations de digoxine • Variabilité d’origine pharmacodynamique • Détermination d’une fenêtre thérapeutique

  22. Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

  23. Relations concentrations-effets pour les antagonistes

  24. Mécanisme d’action des antagonistes Antagoniste seul Effet Log[conc.]

  25. Antagonisme compétitif Agoniste seul Agoniste + antagoniste (conc. Fixe) acétylcholine atropine Effet médétomidine atipamezole Conc. croissantes d’antagoniste EC50 avec antagoniste > EC50 seul Log[conc.] Agoniste Conc.cibles

  26. Antagonisme non compétitif Agoniste seul Agoniste + antagoniste Effet Agoniste plein Agoniste partiel EMAX avec antagoniste < EMAX seul Log[conc.]

  27. CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

  28. 80% 20% Objectif : définir une gamme de concentrations cibles Effet Effet désiré Effet indésirable % de répondeurs Log[conc.]

  29. Effet Conc. Log[conc.] Temps Objectif :une gammede concentrations cibles Fenêtre Thérapeutique

  30. Pour approfondir …

  31. L’interaction ligand-récepteur

  32. Etude de l’interaction ligand-récepteur • Propriétés d’une interaction ligand-récepteur • Stéréospécifique • Réversible • Saturable • De haute affinité • Une réponse biologique est associée (distingue d’un transporteur)

  33. Etude de l’interaction ligand-récepteur • La loi d’action de masse

  34. Etude de l’interaction ligand-récepteur • La loi d’action de masse A l’équilibre

  35. Etude de l’interaction ligand-récepteur Calcul de la concentration en complexe ligand-récepteur • La loi d’action de masse B = concentration de complexe ligand-récepteur F = concentration de ligand libre

  36. Etude de l’interaction ligand-récepteur • La loi d’action de masse Représentation graphique AFFINITE

  37. Etude de l’interaction ligand-récepteur • Représentations graphiques Techniques de linéarisation

  38. Relations concentrations-effets • Le modèle • Relation entre la liaison et l’effet • Rarement directe (proportionnalité) • Le plus souvent complexe : amplification, délais …

  39. Conséquences du phénomène d’amplification Effet Liaison au récepteur 100 % EC50 < KD 50 % Log[conc.] KD EC50

  40. L’interaction ligand-récepteur ré-actualisée

  41. Ré-actualisation du modèle d’interaction ligand-récepteur • Modèle classique : modèle d’occupation • Modèle actuel : modèle à deux états

  42. Modèle actuel Modèle classique Ra Ri Effet proportionnel au rapport Ra/Ri L + R  LR L + + L LRi LRa L Agoniste plein Ri Ra L agoniste Agoniste partiel Ri Ra L Réponse Réponse Ri Ra Agoniste neutre L Agoniste inverse partiel Ri Ra antagoniste L Agoniste inverse Ri Ra log [Ligand] log [Ligand]

More Related