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Quantification des effets des médicaments Alain Bousquet-Mélou. Février 2014. Rappel des objectifs de la quantification. Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif
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Quantification des effets des médicaments Alain Bousquet-Mélou Février 2014
Rappel des objectifs de la quantification • Quantification des effets des médicaments • Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif • Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet • Quantification des processus ADME • Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires • Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée
Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet
Effet /réponse concentration
Effet /réponse concentration
EFFICACITE Emax Emax . C E = EC50 + C Emax / 2 EC50 PUISSANCE Effet /réponse concentration
Emax . C E = EC50 + C Le modèle Emax • Justifications théoriques • Interaction ligand-récepteur • Justifications empiriques • description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique • Relation décrite par deux paramètres • Emax: activité intrinsèque , EFFICACITE • EC50: conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE/POTENCY
Paramètres pharmacodynamiques http://www.icp.org.nz/icp_t7.html click
Le modèle Emax • Représentations graphiques concentrations Log [concentrations
Le modèle Emax • Efficacité et puissance Moins puissant, plus efficace Effet Emax,B B Plus puissant, moins efficace Emax,A A EC50,B EC50,A Log (concentrations)
Le modèle Emax • Efficacité et puissance Attention à l’utilisation du mot puissance à des fins de marketing
Emax . C n E = EC50n + C n E80 E20 Le modèle Emax-sigmoïde • Sensibilité de la relation concentrations-effets Les trois courbes ont les mêmes Emax et EC50 Effet Log[conc.]
Emax . C n E = EC50n + C n Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • la relation conc.-effet observée s’écarte de l’hyperbole • le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » • Influence de n sur la relation concentration-effet • n = 1: hyperbole • n < 1: courbe supérieure avant l’EC50 et inférieure après • n > 1: courbe inférieure avant l’EC50 et supérieure après
Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène • « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » • Base théorique : la théorie des récepteurs • Exemples in vivo :concentrations plasmatiques • n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol • n > 5 : réponse en tout ou rien AINS • n = « SENSIBILITE » de la relation concentration-effet
E80 Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Exemple : anti-inflammatoire Effet • Inhibition d’une cyclo-oxygénase • Indice de locomotion : force d’un appui Réponse mesurée : Critère intermédiaire versus Critère clinique Log[conc.]
Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Notion d’index thérapeutique http://www.icp.org.nz/icp_t7.html click
Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité DT50 DT1 Index thérapeutiques : vs DE50 DE99
Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet
Le modèle à effet fixé • Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini • Notion de concentration seuil • La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient • la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population • il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet • Exemple : effets indésirables de la digoxine
% cumulé 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % C10% C50% Le modèle à effet fixé Histogramme 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 = Extrasystole ventriculaire 60 40 20 Concentrations de digoxine • Variabilité d’origine pharmacodynamique • Détermination d’une fenêtre thérapeutique
Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population
Relations concentrations-effets pour les antagonistes
Mécanisme d’action des antagonistes Antagoniste seul Effet Log[conc.]
Antagonisme compétitif Agoniste seul Agoniste + antagoniste (conc. Fixe) acétylcholine atropine Effet médétomidine atipamezole Conc. croissantes d’antagoniste EC50 avec antagoniste > EC50 seul Log[conc.] Agoniste Conc.cibles
Antagonisme non compétitif Agoniste seul Agoniste + antagoniste Effet Agoniste plein Agoniste partiel EMAX avec antagoniste < EMAX seul Log[conc.]
CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique
80% 20% Objectif : définir une gamme de concentrations cibles Effet Effet désiré Effet indésirable % de répondeurs Log[conc.]
Effet Conc. Log[conc.] Temps Objectif :une gammede concentrations cibles Fenêtre Thérapeutique
Etude de l’interaction ligand-récepteur • Propriétés d’une interaction ligand-récepteur • Stéréospécifique • Réversible • Saturable • De haute affinité • Une réponse biologique est associée (distingue d’un transporteur)
Etude de l’interaction ligand-récepteur • La loi d’action de masse
Etude de l’interaction ligand-récepteur • La loi d’action de masse A l’équilibre
Etude de l’interaction ligand-récepteur Calcul de la concentration en complexe ligand-récepteur • La loi d’action de masse B = concentration de complexe ligand-récepteur F = concentration de ligand libre
Etude de l’interaction ligand-récepteur • La loi d’action de masse Représentation graphique AFFINITE
Etude de l’interaction ligand-récepteur • Représentations graphiques Techniques de linéarisation
Relations concentrations-effets • Le modèle • Relation entre la liaison et l’effet • Rarement directe (proportionnalité) • Le plus souvent complexe : amplification, délais …
Conséquences du phénomène d’amplification Effet Liaison au récepteur 100 % EC50 < KD 50 % Log[conc.] KD EC50
Ré-actualisation du modèle d’interaction ligand-récepteur • Modèle classique : modèle d’occupation • Modèle actuel : modèle à deux états
Modèle actuel Modèle classique Ra Ri Effet proportionnel au rapport Ra/Ri L + R LR L + + L LRi LRa L Agoniste plein Ri Ra L agoniste Agoniste partiel Ri Ra L Réponse Réponse Ri Ra Agoniste neutre L Agoniste inverse partiel Ri Ra antagoniste L Agoniste inverse Ri Ra log [Ligand] log [Ligand]