Physiologie du métabolisme phospho-calcique

1. Physiologie du métabolisme phospho-calcique • Rôle majeur du calcium : 1) intégrité du squelette - cristaux d'hydroxyapatite. 2) Rôle de cofacteur • activateur de la coagulation sanguine, de l'excitabilité neuro-musculaire, des phénomènes de sécrétion etc... • Une régulation étroite de la calcémie est nécessaire à l'ensemble de ces fonctions. La calcémie est une constante biologique : 2,5 mM/l, • la valeur réellement active étant le calcium ionisé : 1,25 mM/l, • le reste circule lié à l'albumine ou aux sels de phosphates, biologiquement inerte.

2. Les apports nutritionnels : un problème pour le Ca Apports recommandés : 1000 mg/24 h + 500 mg croissance, allaitement et grossesse Les aliments les plus riches en calcium Lait 119 mg/100g, fromages 60 à 600 mg/100g, certains fruits et légumes verts, eaux de boisson.

3. Les mouvements du calcium Calcium LEC OS IG Calcémie Rein Calciurie

4. Les mouvements du calcium plusieurs compartiments : l'os, les cellules, le liquide extra-cellulaire, la calcémie étant la valeur régulée. 3 organes sont impliqués : os intestin et rein cible de 3 hormones : PTH, Vitamine D, CT. L'absorption intestinale : cellule de base entérocyte du grêle. 2 types d'absorption : 1) passive par diffusion 2) active et saturable hormono-dépendante, Mécanisme : rôle d'une protéine vecteur du calcium, la CaBP. L'os :se détruit et se construit sous l'action d'unité de remodelage, la résorption osseuse, faite par les ostéoclastes précédant l'accrétion réalisée par les ostéoblastes, les 2 phénomènes étant couplés. La minéralisation osseuse se fait à partir du liquide extra-cellulaire baignant l'os sursaturé en ions phospho-calciques. Equilibre chez l’adulte jeune sinon risque ostéopénie puis ostéoporose. Stock de Calcium en cas d’urgence

5. Le rein réabsorption très active du calcium et du phosphore. Ainsi, 99 % du calcium filtré au niveau du glomérule est réabsorbé, 65 % par le tube proximal, 25 % par l'anse de Henlé, 10 % par le distal. Ce transport est couplé à celui du sodium, il est diminué par certains diurétiques (furosémide) et par l'augmentation du contenu en protéines de l'alimentation. Pour le phosphore, la fraction excrétée représente 5 à 20 % de la charge filtrée et varie avec le régime alimentaire. C'est le tube proximal qui est le site de la réabsorption de phosphore, phénomène actif, couplé au transport intra-cellulaire du sodium, saturable (Tm du phosphore). Le bilan du calcium est en équilibre, les apports étant égaux à la calciurie.

6. Les facteurs métaboliques et hormonaux assurant l'homéostasie calcique 3 Hormones : la vitamine D, la PTH, la Calcitonine 1) La vitamine D ou vitamine anti-rachitique = 1-25 (OH)2 D3. hormone stéroïde apportée par l'alimentation et aussi fabriquée par l'individu : dérivée du cholestérol sous l'action des UV et de la chaleur.

7. Activation de la vitamine D

8. Régulation : 1a hydroxylase rénale : rôle endocrine du rein. La PTH et l'hypophosphorémie sont les 2 facteurs stimulants la 1a. Effets physiologiques : la vitamine D est le facteur principal régulant l'absorption intestinale du calcium et du phosphore. Elle augmente la fraction calcique absorbée activement et l'absorption des phosphates. Le mécanisme d'action : effets classiques génomiques sur la CaBP et activation de l'efflux de calcium. Au niveau osseux, la vitamine D antirachitique permet une minéralisation normale, effet cellulaire permettant une organisation harmonieuse de la trame osseuse. La carence en vitamine D entraîne rachitisme chez l'enfant et ostéomalacie chez l'adulte. Autres effets : récepteurs sur les cellules immunocompétentes, rôle sur la peau : effet antiprolifératif et sur la différenciation des kératinocytes (alopécie dans les anomalies de récepteurs, utilisation en thérapeutique dans le psoriasis et dans certaines hémopathies). Mode d'action impliquant un récepteur nucléaire le VDR pour les effets génomiques.

9. La parathormone (PTH) hormone protéique synthétisée et sécrétée par les 4 glandes parathyroïdes. La PTH est synthétisée par les cellules principales. Régulation : Le calcium est le stimulus majeur. Il existe une sécrétion basale faible pour une calcémie > 2,5 mM/l et une sécrétion maximum pour 1,75 mM/l, information des cellules parathyroïdiennes par des récepteurs aux calcium couplés aux protéines G. Ces récepteurs aux calcium sont présents sur d'autres organes : les cellules C et les cellules tubulaires rénales. Ils inhibent la synthèse et la sécrétion de PTH. Au niveau rénal ils contrôlent le niveau de la calciurie. L'hypocalcémie chronique est également responsable d'une hyperplasie des parathyroïdes. La forme 1-25 de la vitamine D3 inhibe la synthèse de la PTH. .

10. Récepteurs du calcium Calcium sensors

11. Régulation de la sécrétion de PTH Médecine et sciences

12. Rôle physiologique Action sur l'os : la PTH augmente rapidement la résorption osseuse au niveau de la lacune ostéocytaire. Si la stimulation se prolonge ce sont les ostéoclastes qui sont stimulés avec augmentation de la résorption osseuse, c'est ce que l'on observe en pathologie. Si la PTH est donnée de manière intermittente c'est au contraire l'activité des ostéoblastes puis la stimulation des unités de remodelage qui va être observée, effet anabolique osseux mis à profit dans le traitement de l'ostéoporose. Action sur le rein : la PTH favorise la réabsorption du calcium au niveau de l'anse de Henlé et diminue la réabsorption de phosphates (\ du TmPO4).La PTH active la 1a hydroxylase. Son mécanisme d'action implique un récepteur membranaire couplé à Gs, le 2ème messager étant l'AMPc. Ce sont les mêmes récepteurs que ceux de PTHrp (PTH related peptide), effets chez le foetus, placenta, marqueur tumoral

13. Métabolisme phosphocalcique OS PTH, VitaD IG VitaD Calcémie PTH PTH Rein Calciurie

14. PTH related protein, découverte à partir de tumeur Hormone proche de la PTH Active un récepteur commun PTHR1 Effets systémiques sur le métabolisme P/Ca hypercalcémie, augmentation de la phosphaturie Principale responsable de l’hypercalcémie des tumeurs Physiologiquement Effets paracrines multiples Développement du cartilage Développement du sein Peau phanères dents… Strewler, NEJM, 2000

15. Régulation intégrée, glande mammaire en l’absence d’oestrogènes d’après CS Kovacs, J Mamm gland neoplasia, 2005 Glande mammaire = Parathyroïde accessoire

16. Autres hormones

17. La Calcitonine (CT) Hormone protéique synthétisée par les cellules C de la thyroïde d'origine neuroendocrine. Régulation : La sécrétion de CT est directement proportionnelle à la calcémie, par l'intermédiaire d'une stimulation des récepteurs au calcium. Chez l'animal, rôle des hormones intestinales comme la gastrine pour stimuler la CT et protéger l'organisme contre une hypercalcémie post prandiale. Chez l'homme, seules des doses pharmacologiques de gastrine stimulent la CT (test utilisé en dépistage du cancer des cellules C ou cancer médullaire). Rôle physiologique Action sur l'os : effet anti-ostéoclastique médié par des récepteurs membranaires couplés à l'adénylate cyclase. Cet effet est utilisé en thérapeutique de l'ostéoporose. Action sur le rein : augmentation de l'excrétion urinaire de calcium et de phosphates d'importance physiologique faible chez l'homme. Globalement : hormone hypocalcémiante et hypophosphatémiante peu active chez l'homme mais largement urilisée en thérapeutique.

18. Les autres hormones influençant le métabolisme phospho-calcique Les glucocorticoïdes en excès inhibent l'absorption intestinale, la réabsorption tubulaire du calcium et stimulent la résorption osseuse en inhibant les ostéoblastes. Ils sont responsables d'une ostéoporose souvent sévère et précoce et d'une hypercalciurie. Les hormones thyroïdiennes en excès favorisent la résorption osseuse Les hormones sexuelles, rôle surtout étudié pour l'estradiol, stimulent l'accrétion osseuse (ostéoblastes). Après la ménopause, une déminéralisation rapide est observée, la prévention de l'ostéoporose est l'objectif principal du traitement hormonal substitutif.. L'hormone de croissance via l'IGF1joue également un rôle anabolique important sur l'os.

19. Hypercalcémies, cercle vicieux Calcémie Calciurie VEC

20. Causes Hyperparathyroïdie primaire, PTH inadaptée non régulée PTH résorption os réabsorption rénale Ca et fuite PO4 Hypercalcémie Hypophosphorémie Hypercalciurie modérée Vita D Absorption digestive

21. Hypercalcémies d’origine osseuse Maladie os Ca et PO4 Hypercalcémie limitée Calciurie PTH Absorption digestive de Ca et PO4 Vita D

22. Signes des hypercalcémiesD’autant plus marqués que la calcémie est élevée Douleurs articulaires Chondrocalcinose Ostéomalacie Ostéoporose radiologique Ostéite fibrokystique Si PTH Poluropolydipsie Coliques néphrétiques Néphrocalcinose I rénale Calcémie Léthargie, fatigue, dépression Troubles psy Confusion coma Constipation Nausées Ulcère peptique Pancéatite Faiblesse musculaire Complications cardiaques

26. Hypocalcémies Mécanismes adaptatifs : Calcémie PTH VitaD Résorption os Réabsorption rénale Absorption digestive

27. Hypocalcémies Symptômes neuromusculaires Tétanie = contraction musculaire tonique spontanée et involontaire Spasme carpopedal Risque laryngé Accompagné de paresthésies des extrémités et peri orales A minima Signe de Chvostek et Troussesau Risque de convulsions Signes neurologiques aspécifiques, fatigue, confusion… ECG QT long

28. Main d’accoucheur

29. Exemple hypoparathyroïdie post opératoire Apparition de paresthésies Risque de crise de tétanie et d’atteiente laryngée Prévention surveillance calcémie Ca diminue, prise de Ca per os ou IV fortes doses En l’absence de récupération traitement vitamine D hydroxylé en 1