1 / 31

A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében

A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében. Prof. Dr. Paragh György. egyetemi tanár, klinika igazgató, centrumelnök. DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen. A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében. Dr. Paragh György

celina
Download Presentation

A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, klinika igazgató, centrumelnök DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

  2. A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében Dr. Paragh György Debreceni Egyetem OEC I.sz. Belgyógyászati Klinika

  3. Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) Becsült GFR (mL/min/1.73 m2) Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-306.

  4. A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

  5. hypertonia dohányzás diabetes mellitus hyperlipidaemia Speciális rizikófaktorok: calcium foszfor parathormon homocystein systémás gyulladás NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497

  6. Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183. Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.

  7. Krónikus veseelégtelenség 1/VLDL szintézis nő 2/Csökkent TG lebontás 3/LPL aktivitás csökken 4/HL aktivitás csökken 5/LCAT aktivitás csökken 6/apoCII/apoCIII csökken 7/Hyperparathyreosis Máj Extra- hepatikus sejt Lipoprotein lipáz triglicerid koleszterin HDL Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23 Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)

  8. A triglyceridben gazdag apolipoproteinB-t tartalmazó lipidszintek növekedése szoros korrelációt mutat a vesebetegség progressziójával. A HDL csökkenése és az atherogén lipidfrakció növekedése jellemző krónikus veseelégtelenségben. Ennek a kialakulásában a proteinuria jelentős szerepet játszik. Fokozza a máj lipoprotein termelését, főleg az apoB tartalmú lipoproteinekét. A másik tényező az inzulin rezisztencia, mely a veseelégtelenség korai szakaszában fejlődik ki. Yang WQ: Clin Lab Sci 1999;12:104-108.

  9. Legalább két primer lipidbetegség társul vesekárosodással LCAT hiányban nagy lipidben gazdag lipoproteinek alakulnak ki. Glomerularis lipid depozitumok figyelhetők meg, melyek következményes glomerulosclerosist és vesekárosodást okoznak. A kóros apoE japán betegekben progresszív vesebetegséget okoz. Mivel az apoE egyik fő funkciója hogy az apoB tartalmú részecskék receptor mediált endocytosisát elősegítse ennek a genetikus, vagy szerzett károsodása mind a makro-, mind a mikrovaszkuláris károsodás fokozódását jelentheti. Saito T: J Exp Med 1997;181:321-337., Oikawa S: J Am Soc Nephrol 1997;8:820-823., Ando M: Kidney Int 1999;56:1317-1323., Keane WF: Wien Klin Wochenschr 1996;14:420-424.

  10. Keringés LDL koncentráció  oxLDL Növekedett glomeruláris LDL oxLDL Magil AB: Kidney Int 43:1243-1250, 1993 Lee Hs: Kidney Int 54:848-856, 1998

  11. LDL VLDL Cytokin mediálta Glomeruláris monocyta infiltráció MCAP-1 Keane WF: Am J Nephrol 8:261-271, 1988, Kamanna VS: Curr Opin Nephrol Hypertens 6:205-211, 1997 Vaziri ND: Kidney Int 50:887-893, 1996, Vaziri ND: Kidney Int 48:1979-1985, 1995, Kamanna VS: Lab Inves 74:1067-1079, 1996

  12. Mesangiális sejt 24 óráig inkubálták 2.5 g/ml  20 g/ml Különböző cc. LDL-lel oxLDL-lel 3H-tymidin felvétel nő. Sejtproliferáció  fokozott DNS synthesis jelzője. Bassa BV: J Am Soc Nephrol 9:488-496, 1998

  13. A lipoproteinek közül az apoB-t tartalmazó lipoproteinek a legnephrotoxikusabbak. Keane WF: Kidney Int 1994;46:910-20. A nem diabeteses primer krónikus vesebetegségben szenvedő egyéneknél végzett prospektív tanulmány azt mutatta, hogy az apoB és az LDL-C koncentráció növekedése változatlan apoA1, vagy HDL-C szint mellett. A veseelégtelenség progressziójának a felgyorsulását eredményezte. Samuelsson O: Nephrol Dial Transplant 1997;12:1908-15.

  14. OXIGÉN SZABAD GYÖKÖK MC SÉRÜLÉS MC MC PROLIFERÁCIÓ MONOKINEK (IL-1,TNF,PDGF) MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX CHOLESTERIN MEGVÁLTOZOTT GLOMELURÁLIS EIKOZANOID EGYENSÚLY OXIGÉN SZABAD GYÖKÖK GMO ABNORMÁLIS GLOMERULÁRIS HEMODINAMIKA Diamond J.R. : Kidney Int.,1991.

  15. Nem vesebetegek körében végzett nagy tanulmányok post hoc analízisei Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-13., Heart Portection Sutdy Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22. , Vidt D: Cardiology 2004;102:52-60. , Colling R: Lancet 2003;361:2005-2016., Lemos PA: Am J Cardiol 2005;95:445-451., Athyros VG: Curr Med Res Opin 2003;19:615-617., Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-1613.

  16. TNT (Treating to New Targets)Study 10.001 ISZB-s beteget randomizáltak. 80 mg/nap atorvastatin 10 mg/nap atorvastatin CKD definíciója GFR<60 ml/min/1.73 m2 9656 betegnek volt vesefunkcióra vonatkozó adata. 3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek. James Shepherd: Jorunal of the American College of Cardiology;2008:51(15):1448-54.

  17. Vesebetegek körében végzett prospektív tanulmányok Fried LF: Kidney Int 2001;59:260-9., Ruggenenti P: Lancet 2001;357:1601-8., Bianchi S: Am J KIdney Dis 2003;41:565-70., Lee TM: Hypertension 2002;40:67-73., Kano K: Clin Nephrol 2003;60:85-9. , Kano K: Clin Nephrol 2005;63:74-9.

  18. Végstádiumú vesebetegségek és a statinok Seliger SL: Kidney Int 2002;61:297-304. Wanner C: N Engl J Med 2005;353:238-48. Christoph Wanner: N Engl J Med 2005;353:238-48. Bengt C. Fellstrom: N Engl J Med 2009;360:1395-407.

  19. A predialízis előtt álló, illetve dializált betegeknél alkalmazott statin kezelés kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatása kevésbé várható, mivel ezen események kialakulását nem elsősorban a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott arteriosclerosis befolyásolja. Ezért a mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a vesebetegség progresszióját. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.

  20. Veseátültetett betegek körében végzett statin tanulmányok Kobashigawa JA: N Engl J Med 1995;333:621-7., Johnson BA: Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1271-8., Katznelson S: Transplantation. 1996;61:1469-74., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Fellstrom B: Kidney Int 2004;66:1549-55.

  21. Antiinflammatorikus Plakkstabilitás Antithrombotikus Angiogenezis Immunmoduláns Antioxidáns Citoprotektív ↓ CRP, komplement károsodás ↑ eNOS, PI-3/Akt ↓ NAD(P)H oxidáz, Szuperoxid anion, LDL oxidáció ↑ szabadgyökkötők ↓ IFN indukálta MHC II, Makro/T-sejt aktiváció, LFA-1 aktivitás ↓ szöveti faktor, PAI-1 ↑ EC fibrinolitikus aktivitás, tPA, eNOS, adenozin ↓ sejtes infiltráció ↑ kollagén, simaizomsejt ↓ sejtes infiltráció ↑ PI-3 kináz/Akt Keringő EPC ↓ NF-kB, IL-1, TNF, Leukocyta EC aktiváció, CRP Endothel diszfunkció ↓ endothelin-1 ↑ eNOS, miokardiális perfúzió, a vasa vasorum védelme A sztatinok pleiotróp hatásai SZTATIN DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35:2712-2719

  22. 1. Manttari M: Hypertension 1995;26:670-675. 2. Ansquer JC: Am J Kidney Dis 2005;45:485-493. 3. Tonelli M: Am J Kidney Dis 2004;44:832-839.

  23. A PPAR-alfa agonista fibrátok vesekárosodást csökkentő hatásai PPAR-alfa expressziót mutattak ki a proximális tubulus, illetve a henlekacs felszálló szárának sejtjeiben. A/ A fibrátok a p450 4A enzim aktivációján keresztül befolyásolják a vérnyomást A zsírsavak béta oxidációját szabályozó gének aktivációján keresztül befolyásolják a vese energia felhasználásának és termelésének egyensúlyát. - megvédik a vesét az ischaemia reperfúziós károsodástól - ezáltal csökkentik a kortikális necrosist és a vesefunkció romlásának esélyét. B/ A fibrátok antiinflammatorikus hatást fejtenek ki - az NFB és az aktivátor protein-1 transzkipciós faktorok gátlásán keresztül csökkentik számos gyulladásos cytokin és egyéb gyulladásos faktor expresszióját (IL-6, prostaglandinok) - csökkentik a fibrinogén plazmakoncentrációját Guan Y: Kidney International 2001;60:14-30.

  24. National Kidney Fundation szakértői csoportja 1998, 2002: Valamennyi CKD-s beteget alapbetegségétől és az egyéb kardiovaszkuláris tényezők jelenlététől függetlenül a legnagyobb rizikócsoportba sorolta a kardiovaszkuláris betegségek szempontjából. 2003-ban krónikus vesebetegségben történő lipidcsökkentő kezelésre vonatkozó ajánlásban az NFK tényként fogadja el azt, hogy a vesebetegek a legnagyobb kardiovaszkuláris rizikócsoportba tartoznak. III. Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia: A GFR<60 ml/min/1,73m2 betegeket a nagyrizikójú csoportba sorolja. National Kidney Fundation. Am J Kidney Dis 2002;39(S1): S1-S266. National Kidney Fundation. Am J Kidney Dis 2003;41(S1): S1-S91. Pados Gy: Hypertonia Nephrologia 2007;11:289-296.

  25. Célértékek lipidanyagcsere vonatkozásában (mmol/l) • Igen nagy kockázatú állapot • CV-betegség plusz: • diabétesz, vagy • „erős” dohányzás, vagy • metabolikus szindróma • Koleszterin (Ch) <3,5 mmol/l • LDL-Ch <1,8 mmol/l • Nagy kockázatú állapot • Kardiovaszkuláris betegségek • Diabetes mellitus • Krónikus veseelégtelenség • Koleszterin <4,5 mmol/l • LDL-Ch <2,5 mmol/l • Triglicerid <1,7 mmol/l • HDL-Ch >1,0 mmol/l (ffi) • >1,3 mmol/l (nő) Kardiovaszkuláris tünetektől mentes nagy kockázatú állapot Koleszterin <5,0 mmol/l LDL-Ch <3,0 mmol/l Triglicerid <1,7 mmol/l HDL-Ch >1,0 mmol/l (ffi) >1,3 mmol/l (nő) Ha életmód-változtatás után a Ch és LDL-Ch érték a célérték felett marad, vagy a kardiovaszkuláris Tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezelés Javasolt (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3, vagy kombinációik). A célérték elérésének prioritása mellett kívánatos az LDL-Ch szint >50%-os és 2 mmol/l alá csökkentése az ateroszklerózis regressziójának eléréséhez. Akut koronária szindróma és stroke esetén a Ch-értéktől függetlenül statin javasolt. Szollár L: Metabolizmus 2010;5:3-7.

  26. Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

  27. Fibrátok adagolása veseelégtelenségben Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

  28. A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás statin + nikotinsav statin + fibrát statin + ioncserélő gyanta Gyógyszer A+ Gyógyszer B Terápiáshatás (összegződés) statin + ezetimib % Maximálishatás Gyógyszer B Toxikus hatás (nem összegződik) Gyógyszer A Gyógyszer B Gyógyszer A Dózis, önkényesen választott egység Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.

  29. SHARP(The Study of Heart and Renal Protection) Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben. Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége. A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg. 2010. Novemberében fejeződik be a tanulmány. Colin Baigent: Kidney International (2003) 63, S207–S210

  30. SHARP(The Study of Heart and Renal Protection) 1. Az elsődleges végpont: Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció. 2. Másodlagos végpont: A vesebetegség progressziója. Colin Baigent: Kidney International (2003) 63, S207–S210

More Related