Principes de l’approche de Population et applications à l’adaptation de posologie individualisée

1. Principes de l’approche de Population et applications à l’adaptation de posologie individualisée Vincent Jullien (vincent.jullien@svp.aphp.fr) Pharmacologie Clinique Groupe Hospitalier Cochin-Saint-Vincent de Paul

2. Principes généraux (1) • La pharmacocinétique = relation entre la dose et la concentration d’une molécule = modèle + paramètres pharmacocinétiques • Ex : 1 compartiment+voie orale+état d’équilibre

3. Principes généraux (2) • Or pharmacocinétique caractérisée par variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques

4. Principes généraux (3) • Pour une même dose  concentration très différentes d’un individu à l’autre  chez certains individus : risque de concentrations élevées  Chez d’autres individus : risque de concentrations basses  Risque de surdosage (toxicité) ou sous-dosage (inefficacité) si marge thérapeutique trop étroite

5. Principes généraux (4) • Importance de « maîtriser » la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques •  administrer la dose adequate pour chaque patient • Quelle méthodologie pour l’étude de la variabilité interindividuelle?

6. Kai, (Vc/F)i, (Vp/F)i, (Q/F)i, (CL/F)i Conc Temps Pharmacocinétique individuelle (1) • En PK « individuelle » : 1 cinétique par individu + calcul des paramètres PK individuels Exemple : pour l’individu i

7. Pharmacocinétique individuelle (2) • Cinétique individuelle répétée sur n individus  statistiques descriptives (moyenne et écart-type) des paramètres pharmacocinétiques dans la population étudiée = approche « two-stage » • MAIS comporte +sieurs limites

8. Limites approche « two-stage » • Nécessite beaucoup de prélèvements par individus • n’appréhende pas l’erreur sur l’estimation des paramètres individuels  surestimation de la variabilité interindividuelle • Approche uniquement « descriptive » et non « explicative » de la variabilité interindividuelle • Résultat peut être perturbé par des problèmes de LOQ

9. Log Conc Sujet 1 : Ka1, V1, CL1, F1 Sujet 2 : Ka2, Vc2, Vp2, Q2, CL2, F2  Moyenne des paramètres? Temps Approche two-stage et LOQ LOQ

10. Approche two-stage : conclusion • peu adaptée à la caractérisation de la variabilité interindividuelle • Méthodologie optimale = Pharmacocinétique de population

11. Pharmacocinétique de population : principes (1) • Analyse simultanée des concentrations provenant de tous les patients • Estime les paramètres pharmacocinétiques moyens ainsi que leur variabilité dans la population étudiée • Identifie les paramètres (ou covariables) qui influencent cette variabilité • Détermine les relations reliant ces covariables aux paramètres pharmacocinétique

12. Pharmacocinétique de population : principes (2) Pharmacocinétique de population = Modélisation de la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques

13. Méthodologie (1) • Grand nombre de patients • Nombre de prélèvements par patient peu être faible : l’information provenant de la population compense le peu d’information pour un individu donné • De préférence : 1 point par phase cinétique • Idéalement : 1 point par paramètre à estimer • De façon empirique : le nb total de points ≥ 100 + 10-15 points par covariable

14. Méthodologie (2) • L’ensemble des points doit décrire la pharmacocinétique de la molécule (entre 2 administrations si étude à l’état d’équilibre) Individu 1 Individu 2 Individu 3 Individu 4

15. Méthodologie (3) • Alternative : les points sont situés à des temps préalablement déterminés par D-optimalité de sorte à minimiser l’incertitude (écart-types) sur les valeurs estimées Individu 1 Individu 2 Individu 3 Individu 4

16. Méthodologie (4) : D-optimalité • Détermine de façon rationnelle le nombre de sujets, le nombre de prélèvement par sujet, et les heures de prélèvement (= design) nécessaires pour l’étude MAIS • Nécessite de connaître au préalable les valeurs moyennes des paramètres PK et leur variabilité dans la population étudiée • Ne permet pas pour l’instant de prendre en compte l’influence de covariables dans la détermination du design de l’étude

17. Méthodologie (5) • Patients représentatifs de la population à traiter  Éviter les critères de sélection trop « drastiques » • Relever pour chaque patients les valeurs des covariables pertinentes • Développer le modèle pharmacocinétique de population

18. Modèle pharmacocinétique de population • = modèle pharmaco-statistique • Comporte 3 parties : - Le modèle pharmacocinétique structural - Le modèle de l’erreur résiduelle - Le modèle de la variabilité interindividuelle

19. Modèle structural • Décrit le modèle pharmacocinétique moyen dans la population étudiée • Les paramètres PK = paramètres moyens dans la population Ex :

20. Erreur résiduelle (1) • Définie l’écart entre la concentration prédite (calculée) par le modèle et la concentration observée (mesurée) • Cobs = Cpred + ε • ε suit une loi normale centrée sur 0 et de variance σ² • Regroupe les erreurs de dosages, les erreurs de renseignements (posologies, heures d’administration et de prélèvement…), les écarts au modèle structural…

21. Concentratrion - ε + ε Temps Erreur résiduelle (2) σ Concentration Prédite ε Concentration observée

22. Erreur résiduelle (3) • Peut se modéliser de plusieurs façons selon la situation : - Erreur résiduelle additive - Erreur résiduelle proportionnelle - Erreur résiduelle mixte

23. Cobs = Cpred + ε Concentration Temps Erreur résiduelle additive (1) • Suppose que la variance de l’erreur est indépendante du niveau de concentration • S’utilise en pratique si les concentrations varient de moins de 1 log10 σ

24. Erreur résiduelle additive (2) • Cobs = Cpred + ε • Cobs-Cpred = ε • SD(Cobs-Cpred ) = SD(ε) = σ

25. Erreur résiduelle proportionnelle (1) • Suppose que la variance de l’erreur est proportionnelle à la concentration mesurée • S’utilise en pratique si les concentrations varient de plus de 1 log10 Cobs = Cpred x (1+ ε) Concentration Temps

26. Erreur résiduelle proportionnelle (2) • Cobs = Cpred x (1+ε) • Cobs = Cpred + ε x Cpred • SD(Cobs-Cpred) = SD(ε x Cpred) = σ x Cpred

27. Erreur résiduelle mixte • Combinaison des 2 modèles précédent • S’utilise quand les concentrations varient de plus de 1 log10 et que les concentrations basses sont proches de la LOQ dont la variance est considérée constante • Cobs = Cpred x (1+ε1)+ε2

28. Variabilité interindividuelle (1) • Représente l’écart entre la valeur d’un paramètre pharmacocinétique chez un individu i et la valeur moyenne de ce même paramètre dans la population • CLi = CLpop + ηi • η suit une loi normale centrée sur 0 et de variance ω²

29. Variabilité interindividuelle (2) ω ηi 0 η CLi ηi CLpop Clairance du médicament

30. Variabilité interindividuelle (3) • Peut se modéliser de différentes façons selon les hypothèses supposées : • Additive • proportionnelle

31. ω Paramètre PK vrai Paramètre PK calculé Variabilité interindividuelle additive (1) • La variance de l’erreur est constante

32. Variabilité interindividuelle additive (2) • CLi = CLpop + ηi • SD(CLi) = SD(ηi) = ω • CV(CLi) = 100 x ω/CLpop •  suppose que le paramètre PK suit une loi normale de moyenne CLpop et de variance ω²

33. Variabilité interindividuelle proportionnelle (1) • La variance de l’erreur est proportionnelle à la valeur du paramètre Paramètre PK vrai Paramètre PK calculé

34. Variabilité interindividuelle proportionnelle (2) • CLi = CLpop x eηi logCLi = logCLpop + ηi eηi ≈ (1 + ηi)  • CLi = CLpop x (1+ηi) • CLi = CLpop + ηi x CLpop • CLi – CLpop = ηi x CLpop • SD(CLi – CLpop) = SD(ηi x CLpop) • SD(CLi) = CLpop x ω • CV(CLi) = 100 x ω • CLi suit une loi lognormale de variance (CLpop x ω)²

35. Modèle de la variabilité interindividuelle (1) • Sert à expliquer la variabilité interindividuelle du paramètre PK • C’est à ce niveau que les covariables explicatives sont incluses (caractéristiques physiologiques, biologiques, pharmacologiques…)

36. Pi = θ1 + θ2 . Xi + ηi Erreur Inter-individuelle résiduelle Paramètre PK Paramètres d’effet fixe Covariable Modèle de la variabilité interindividuelle (2) • θ1 et θ2 quantifient l’impact de la covariable sur la variabilité interindividuelle du paramètre pharmacocinétique • θ1 + θ2 . Xi = CLpopi = valeur moyenne de la clairance de tous les patients ayant la même valeur de covariable

37. Ppop CLpopi Conc ηi θ2 θ1 CLi εi X Temps Relation entre variabilité interindividuelle et erreur résiduelle

38. Problème d’identifiabilité • Nécessité d’avoir plusieurs prélèvements par individu • Sinon : impossibilité de différencier variabilité interindividuelle de l’erreur résiduelle

39. Variabilité interoccasion • 1 occasion = 1 administration • Variabilité interoccasion = variabilité intraindividuelle sur les paramètres pharmacocinétiques = changement des valeurs des paramètres PK d’un même individu d’un jour à l’autre • Pour être estimée : plusieurs prélèvement par occasion pour au moins 2 occasions pour chaque individu • Pi = Ppopi x e(ηi+κi)

40. Covariables habituelles (1) • Poids corporel Vd des molécules lipophiles; Débit Sanguin, CLint = f(poids)  Relation entre Poids et CL • Âge Evolution des fonctions rénale et hépatique (maturation chez l’enfant +++) Modification du rapport Masse maigre/grasse (Vd)

41. Covariables habituelles (2) • Marqueurs de la fonction rénale (CL des médicaments éliminés par le rein) : SCr, Poids/Scr, CLCr • Marqueurs de la fonction hépatique (CL des médicaments éliminés par le foie, Vd et CL des molécules fixées au protéines plasmatiques) : TP, albuminémie, protidémie, score de Child-Pugh

42. Covariables habituelles (3) • Polymorphisme génétique des enzymes responsables du métabolismes • Fonction cardiaque Effet sur CL (Qh et Qr) + Effet sur Vd • Sexe (CL) FG, métabolisme

43. Covariables habituelles (4) • Etat de Choc Effet sur CL ( Débit sanguin)  Vd molécules lipophiles • Vd molécules hydrophiles • Syndrome inflammatoire  Orosomucoïde  effet sur Vd et CL

44. Modèle de population : représentation finale • MODELE STRUCTURAL • MODELE DE VARIABILITE INTER-INDIVIDUELLE • CL = θ1 + θ2 . X1 + η1 • V = θ3 + θ4 . X2 + η2 • MODELE DE VARIABILITE INTRA-INDIVIDUELLE (ERREUR RESIDUELLE) • Ccal = Cobs . (1+ε1) + ε2

45. Paramètres de population à estimer : • θ • ω • σ

46. Analyse des données (1) • Choix initial du modèle structural Selon les études publiées dans la littérature ou par visualisations des concentrations en fonction du temps en échelle semi-log • Choix initial du modèle de l’erreur résiduelle Selon la plage d’étendue des concentrations (> ou < à 1 log10) et le niveau par rapport à la LOQ • Pas de covariable

47. Analyse des données (2) • À partir du modèle initial : estimation des paramètres moyens dans la population (θ, ω, σ) • Calcul des concentrations individuelles aux mêmes temps et doses à partir des paramètres moyens (les mêmes paramètres sont appliqués à tous les individus)

48. Biais Concentration Temps Analyse des données (3) : choix du bon modèle structural • Absence de biais sur le graphique WRES vs TIME • WRES = (Cobs-Ccal)/Ccal =résidus pondérés • TIME = délai prise-prélèvement)

49. 1 compartiment 2 compartiments Exemple de courbes de résidus • Bon modèle = bicompartimental Biais d’abord <0 Puis >0

50. Analyse de données (4) : choix du bon modèle de l’erreur résiduelle • Absence de biais sur le graphique WRES vs PRED • PRED = concentrations calculées