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急性早幼粒细胞白血病 (APL) 诊疗指南

急性早幼粒细胞白血病 (APL) 诊疗指南. 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 诊疗指南. 第一部分 初诊患者入院检查、诊断. 1 ．病史采集及重要体征. 年龄. 1. 此前有无血液病史（主要指 MDS 、 MPN 等）. 2. 是否为治疗相关性 ( 包括肿瘤放疗、化疗 ). 3. 有无重要脏器功能不全 ( 主要指心、肝、肾功能）. 4. 有无髓外浸润 ( 主要指中枢神经系统白血病 ﹝CNSL﹞). 5. 2 ．实验室检查. 血常规、血生化、出凝血检查. 实验室 检查. 免疫分型. 细胞遗传学 t(15;17).

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急性早幼粒细胞白血病 (APL) 诊疗指南

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Presentation Transcript

  1. 急性早幼粒细胞白血病(APL) 诊疗指南

  2. 急性早幼粒细胞白血病(APL)诊疗指南 第一部分 初诊患者入院检查、诊断

  3. 1．病史采集及重要体征 年龄 1 此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等） 2 是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗) 3 有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能） 4 有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病﹝CNSL﹞) 5

  4. 2．实验室检查 血常规、血生化、出凝血检查 实验室 检查 免疫分型 细胞遗传学 t(15;17) 分子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b－RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变 骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)

  5. 3.诊断 • 具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RAR阳性者为典型APL (非典型APL为少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b－RAR等分子改变 )。 • 本治疗指南只适用于典型APL患者。

  6. 急性早幼粒细胞白血病(APL)诊疗指南 第二部分 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗

  7. 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗 诊断 诱导治疗 巩固治疗 低/中危组(诱导前外周血WBC10 ×109/L) 诱导治疗见APL-2 能耐受以蒽环类为基础化疗者* 高危组(诱导前外周血WBC10×109/L) 诱导治疗见APL-3 • 具有典型的APL细胞形态学表现： • 细胞遗传学检查t（15；17）阳性 • 分子生物学检查PML-RAR阳性 APL 完全缓解 巩固治疗 ATRA＋ATO巩固治疗6个疗程 不能耐受以蒽环类为基础化疗者 ATRA＋ATO 治疗a 骨髓评价 临床研究 Allo-HSCT 初始诱导失败患者的治疗 * 化疗起始时间： 低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始，但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行 a药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液学完全缓解 APL-1

  8. 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗 能耐受以蒽环类为基础化疗者 诱导治疗 巩固治疗 ﹟ ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d×3d 共2疗程 维持治疗见APL-4 完全缓解 ATRA+ IDA/DNR+ATO a 骨髓评价* 临床研究 Allo-HSCT 初始诱导失败 低/中危组(诱导前外周血WBC10 × 109/L) ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d×3d 共2疗程 维持治疗见APL-4 完全缓解 ATRA + IDA/DNR a 骨髓评价* ATO再诱导 Allo-HSCT 初始诱导失败 a诱导治疗药物使用剂量： • ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解 • ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解 • IDA 8-12mg/ m2/div第2, 4, 6,或第 8 天 • DNR 45-90mg/ m2/div第2, 4, 6或第8 天 b 巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天 *骨髓评价一般在第4－6周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 ﹟巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴） APL-2

  9. 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗 能耐受以蒽环类为基础化疗者 诱导治疗 巩固治疗﹟ ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或DNR 45-90mg/ m2/d ×3d+ Ara-C 150mg/ m2/d × 7d 共2疗程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d × 3d + Ara-C 1g/ m2 q12h ×3d 1疗程 完全缓解 巩固后治疗见APL-4 ATRA + ATO + IDA或DNR a ATRA + IDA a ATRA + DNR±(Ara-C) a 高危组（诱导前外周血白细胞10×109/L或FLT3-ITD阳性） 骨髓评价* ATO再诱导 Allo-HSCT 无砷剂者 含砷剂者 初始诱导失败患者的治疗 临床研究 Allo-HSCT a诱导治疗药物使用剂量： • ATRA 20mg/m2/d po 至血液学完全缓解 • ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解 • IDA 8-12mg/ m2/div 第2, 4, 6,或第 8 天 • DNR 45-90mg/ m2/div 第2, 4, 6或第8 天 • Ara-c 150mg/ m2/d iv 第1-7天 b 巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天 *骨髓评价一般在第4－6周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 ﹟巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴） APL-3

  10. 为什么要按危险度分层治疗 LPA 96 PFS LPA 96EFS according to presenting WBC count 高WBC患者复发率高 LPA 96_Blood_1999

  11. 巩固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较 LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA） LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗 LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量 MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。 LPA 99_Blood_2008

  12. LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较 LPA99中5年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为11%和84%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .017及 0.03） LPA 99_Blood_2008

  13. LPA 99中高危患者5年复发率仍高！ 如何进一步降低高危组复发率？ 如何优化中低危治疗方案？ 不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P<.0001。 LPA 99_Blood_2008

  14. MTZ减量40% 分层巩固的持续优化--从LPA 96、LPA 99到LPA2005 LPA2005在LPA99危险分层的基础上： 1、高危加用阿糖胞苷 2、中、低危患者降低米托蒽醌用量40% LPA 2005_Blood_2010

  15. LPA 2005研究结果 高危组LPA2005的CIR显著降低，P=0.03 中低危组LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异 LPA 2005_Blood_2010

  16. LPA99、LPA2005高危组中CIR的比较 高危患者4年的复发率（CIR）： LPA99 27% LPA2005 14% P=0.03 LPA 2005_Blood_2010

  17. LPA99、LPA2005中DFS的比较 虽然两方案在OS上的数据没有达到统计学差异，但是经过经多元分析发现LPA2005是DFS的有利因素 (P=.04)，此外有利因素还有低危患者（ P﹤.001 ）、女性（ P=.04 ）。 LPA 2005_Blood_2010

  18. 分层巩固其他最新临床证据 AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010

  19. 分层巩固显著降低复发率（CIR） 所有患者 高危患者 AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010

  20. 小结 • 自上世纪80年代应用ATRA治疗APL取得突破性进展以来，APL已经成为第一个可以临床治愈的白血病 • 中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战，近年来分层治疗的重大进展，对降低APL的远期复发有重要意义 • 一系列国际临床研究证实，AIDA（ATRA+IDA）方案在APL诱导和巩固治疗中的优选地位。 善唯达是和ATRA联用的循证医学证据最充分的蒽环类药物

  21. ARTA+ATO用于诱导治疗 2004年沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分别作为单药或结合诱导初发APL病人，结果CR在三组均超过90%,且PML-RAR在ATRA+ATO组显著降低。 对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物患者， 2011NCCN指南引用此文献作为重要 支持文献 Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35.

  22. 急性早幼粒细胞白血病(APL)的维持治疗 维持治疗 CR后维持治疗 维持治疗后患者随访见APL-5 • ATRA 20mg/m2/d×14d，间歇14天(第1月) • ATO 0.16mg/kg/d×14d，间歇14天后同等剂 量×14d(第2-3月) • 共完成5个循环周期 中/低危组 融合基因 持续阴性者 维持治疗期间骨髓监测 d 融合基因阴性 维持治疗 • ATRA 20mg/m2/d×14d，间歇14天(第1月) • ATOb 0.16mg/kg/d×14d，间歇14天后同等剂量×14d(第2-3月) • MTX 15 mg/m2/w × 4w或者6-MPc50 mg/m2/d × 2-4W(第3月) • 共完成5个循环周期 融合基因阳性者，4周内复查核实 • 阴性 • 阳性 检测骨髓细胞融合基因 a 高危组 融合基因阳性 阴性 阳性 4周内复查核实 首次复发APL患者的治疗见APL-6 按复发处理 a 采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RAR)，证实是否达到分子水平缓解 b ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷 c 6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。 d 2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因 APL-4

  23. European APL 93 十年随访结果 EuroAPL93 10年随访 研究显示： 间断ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。 Blood.2010;115:1690-1696)

  24. 维持治疗后患者的随访 维持治疗后患者随访 融合基因持续阴性 继续观察 骨髓细胞融合基因监测 a 阴性 阳性 继续观察 融合基因阳性 4周内复查核实 首次复发APL患者的治疗见APL-6 按复发处理 维持治疗后患者随访 药物毒性反应随访 b a 完成维持治疗后患者第一年建议每3-6个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每6-12个月； b 对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等 APL-5

  25. Auto-HSCT 砷剂巩固(不适合移植 者)6个疗程 融合基因阴性者 达二次缓解(细胞形态学)者进行融合基因检测 Allo-HSCT 临床研究 融合基因阳性者 一般采用砷剂±ATRA进行再诱导治疗 临床研究 Allo-HSCT 再诱导未缓解 首次复发APL患者的治疗 首次复发APL患者的治疗 确认APL首次复发 强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯 APL-6

  26. APL支持治疗 支持治疗 • 输注血小板维持≥30-50×109/L，输注冷沉淀、PPSB和冰冻血浆维持FG>150mg/dL，PT和APTT值接近正常 • 每日监测DIC直至凝血功能正常 临床凝血功能障碍和明显出血 对高白细胞的APL患者 APL分化综合征 a 亚砷酸的监测 b 诱导治疗期间，一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。(除非粒缺感染) 中枢神经系统白血病 (CNSL)的预防 一般不推荐白细胞分离术 应考虑停用ATRA，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松(10mg bid 大于2周)直至低氧血症解除 支持治疗 3次预防性鞘内治疗 • 中/低危组患者 • 高危组患者 • 或复发患者 6次预防性鞘内治疗 警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞>10×109/L并持续增长相关。表 现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出） 治疗前：心电图评估QTc间期延长；血电解质（Ca,K,Mg）和肌酐 治疗期间：维持K离子浓度>4mEq/dL；维持Mg浓度>1.8mg/dl 重新评估患者绝对QTc间期>500 ms APL-7

  27. 蒽环类化疗毒性 注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危患者和老年患者。 APL-8

  28. Thank You!

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