DELEZIONE CROMOSOMA 22q.11 Raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche CSS IMMUNODEFICIENZE

1. DELEZIONE CROMOSOMA 22q.11Raccomandazioni diagnostiche e terapeuticheCSS IMMUNODEFICIENZE

2. ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE NEI DGS Aplasia-Ipoplasia Timo  differenti alterazioni immunologiche (normale profilo, immunodeficienza combinata grave) 20-40% DGS + anomalie immunologiche non presentano difetto cardiaco

3. CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA DGS Completi DGS Parziali •   linfociti T CD3/CD4/CD8 •  proliferazione linfocitaria in vitro •  linfociti T CD3/CD4/CD8 • /n proliferazione linfocitaria in vitro DGS valori linfociti T nella norma

4. Immunita’ umorale • Infezioni batteriche/virali • Deficit anticorpali B • Immunita’ cellulo-mediata • Infezioni opportunistiche • Infezioni virali/ batteriche • malassorbimento/diarrea • Distrofia • Immunita’ umorale alterata T Autoimmunita’

5. Caratteristiche cliniche dei pazienti con la sindrome del 22 Alterazioni cardiache49%-83% Tetralogia di Fallot 20%-45% Arco aortico interrotto 5%-20% Difetto setto interventricolare 5%-50% Tronco arterioso 5%-10% Ipocalcemia17%-60% Alterazioni del palato 69%-100% Palatoschisi 9%-11% Insufficienza velofaringea 27%-32% Ugola bifida 5% Alterazioni renali 36%-37% Agenesia/displasia 17% Ostruzione 10% Reflusso 4% Alterazioni oculari7%-70% Vasi retinici tortuosi 58% Disgenesia segmento anteriore 69% Alterazioni neurologiche8% Atrofia cerebrale 1% Ipoplasia cerebellare 0.4% Alterazioni dentali(ritardata eruzione,2.5% ipoplasia dello smalto) Alterazioni scheletriche17%-19% Anomalie vertebrali 19% Anomalie estremità inferiori arti 15% Difficoltà del linguaggio 79%-84% Ritardato sviluppo 45%-75% Anomalie comportamentali 9%-50%

6. ETA’ ALLA DIAGNOSI IN 100 DGS CON O SENZA DIFETTO CARDIACO European J Ped Nov 2004

7. ETA’ <2 ETA’ 2-18

9. CONCLUSIONI • protocollo di diagnosi e terapia • approccio multidisciplinare

10. Obiettivi 1 definire e applicare raccomandazioni assistenziali uniformi su tutto il territorio nazionale raccogliere una casistica omogenea per quanto riguarda il difetto genetico di base valutare la storia naturale in funzione della eterogeneità nella presentazione clinica

11. Obiettivi 2 proporre degli schemi terapeutici assistenziali sempre più efficaci • mediante l’aggiornamento periodico • dello stato clinico • dei dati di laboratorio al fine di migliorare la qualità di vita di questi pazienti

12. Protocollo • basi fisiopatogenetiche e lo spettro fenotipico e clinico della sindrome da del22; • 2. protocollo diagnostico, con le indicazioni dei criteri di inclusione dei pazienti e delle figure specialistiche che contribuiscono ad un completo inquadramento del paziente • 3 le linee guida per una gestione assistenziale multidisciplinare di questi pazienti; • 4 le problematiche relative al rischio genetico, compresi il depistaggio dello stato di portatore nelle donne a rischio e la diagnosi prenatale. • appendice indagini immunologiche più specialistiche che potrebbero essere oggetto di valutazione su casi selezionati e quindi solo in un secondo tempo, dall’avvio del protocollo

13. Criteri di inclusione soggetti di sesso maschile e femminile qualsiasi età del22 (FISH)

14. L’analisi FISH verrà eseguita su tutti i pazienti che presentano almeno 2 delle seguenti caratteristiche cliniche Cardiopatia congenita Anomalie del palato palatoschisi schisi sottomucosa del palato insufficienza velofaringea ugula bifida Ipocalcemia neonatale Deficit immunitario Dismorfie facciali Presenza contemporanea di almeno 3 delle seguenti: a. rime palpebrali strette b. naso prominente con punta arrotondata (età < 1 anno) naso prominente tubulare ( età > 1 anno) c. bocca piccola “a carpa” d. micrognazia e. padiglioni auricolari dismorfici

15. Valutazione del genetista/pediatrica • valutazione dismorfologica con visita generale • indicazione ad accertamenti per screening delle • malformazioni associate • colloquio con i genitori per ricostruire la storia familiare

16. Valutazione cardiologia visita cardiologica, ECG ecocardiogramma. RMN cardiaca Cateterismo cardiaco I centri specialistici di cardiologia e cardiochirurgia suggeriscono un controllo cardiologico annuale per i pazienti con anomalie cardiologiche sia che siano stati sottoposti o no a intervento cardiochirurgico

17. Valutazione neuropsichiatria/logopedista 1° - 6° anno di vita valutazione annuale della logopedista 7° anno di vita valutazione della logopedista se il paziente è sintomatico Al momento della diagnosi: valutare il livello cognitivo ed eseguire un test di Scala di Intelligenza. Programmare con una scadenza annuale o bi annuale ove possibile: test che valutino la compresione lessicale, morfosintattica, la produzione lessicale, la fluidità fonologica e categoriale, della percezione visiva, l'integrazione visuomotoria e visuospaziale Dopo i 6??? andrà inoltre valutata la competenza aritmetica

18. Valutazione otorinolaringoiatria/chirurgo plastico Visita (disturbi linguaggio, voce nasale) valutazione dell’udito 1° - 6° anno di vita programmare annualmente visita otorino ed esame audiometrico 7° anno di vita programmare visita otorino se sono presenti sintomi. Visita chirurgo-plastica annuale per controllo del palato 7° anno di vita eventuale rinoscopia (su indicazione del chirurgo plastico) rinofibroscopia per valutare la laringomalacia o la tracheomalacia

19. Valutazione gastroenterologica/pediatrica parametri di crescita, alterazioni dell’apparato gastroenterico (es. esofagite, reflusso gastroesofageo, atresia esofagea, megacolon congenito), anomalie dentali (ritardo formazione ed eruzione dentale, ipoplasia dello smalto)

20. Manifestazioni infettive in pDGS • Asintomatici • Infezioni ricorrenti prolungate delle alte e basse vie respiratorie • Altre infezioni (rare) (parotiti ricorrenti,infezione da papilloma virus,mastoiditi, osteomielite)

21. Indagini da eseguire alla diagnosi e durante il follow-up: Alla diagnosi: Emocromo Azotemia Creatinina Transaminasi Elettroliti (calcemia totale, Calcio ione, Fosforo) Ormoni (PTH, TSH, FT3, FT4) Sottopopolazioni linfocitarie Proliferazione dei linfociti T a mitogeni ed antigeni IgG, IgA, IgM, IgE Sottoclassi IgG (dopo i due anni di età) Ac anti tetano (al termine del ciclo vaccinale di 3 dosi) Autoanticorpi (FAN) Ac-antitransglutaminasi

22. ESAMI IMMUNOLOGICI DA EFFETTUARE • Emocromo • Sottopopolazioni linfocitarie T • Proliferazione linfocitaria • Studio repertorio • Dosaggio immunoglobuline/sottoclassi • Isoemoagglutinine • Anticorpi specifici dopo stimolazione (vaccini) • autoanticorpi • Studio maturazione linfociti B T B

23. ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE COMPARTIMENTO UMORALE Ipo-ipergammaglobulinemia IgG  IgA,  IgM  sottoclassi  anticorpi specifici (antipneumococco, antitetano, antiemofilo) Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003, Chinen 2003

24. AUTOIMMUNITA’ • Autoanticorpi • Artrite reumatoide giovanile • Trombocitopenia (Bernard-Soulier) • Anemia emolitica • Tiroidite • Fenomeno di Raynaud • Orticaria • Vitiligo • Psoriasi • RA corea • Cerebellite? Jawad 2001, Kornfeld 2000, Smith 1998, Jennery 2003 Chinen 2003

25. FATTORI CHE CONTRIBUISCONO ALL’ INSORGENZA DI INFEZIONI NEI DGS • Malattia cardiaca • Scarsa nutrizione • Immunodeficit • Anomalie anatomiche(orecchio, laringe, trachea, atresia coane) • Allergie • Reflusso VALUTAZIONE ORL

26. Protocollo • basi fisiopatogenetiche e lo spettro fenotipico e clinico della sindrome da del22; • 2. protocollo diagnostico, con le indicazioni dei criteri di inclusione dei pazienti e delle figure specialistiche che contribuiscono ad un completo inquadramento del paziente • 3 le linee guida per una gestione assistenziale multidisciplinare di questi pazienti; • 4 le problematiche relative al rischio genetico, compresi il depistaggio dello stato di portatore nelle donne a rischio e la diagnosi prenatale. • appendice indagini immunologiche più specialistiche che potrebbero essere oggetto di valutazione su casi selezionati e quindi solo in un secondo tempo, dall’avvio del protocollo

27. A seconda del prevalere di un singolo problema o di diversi problemi dovranno essere messe in atto le strategie assistenziali più adeguate problemi immunologici e infettivi problemi cardiologici problemi neuropsichiatrici problemi (alimentazione/ gastroenterologici, ORL

28. DGS COMPLETO • RARO (0,5-1%) • SCID (Sindrome da Immunodeficienza Grave Combinata) • Trapianto di timo • Trapianto di midollo osseo

29. DGS PARZIALE • Frequente •  valori di linfociti T/funzionalità linfocitaria • Difetti anticorpali variabili • Autoimmunità • Terapia variabile

30. TRATTAMENTO • PROFILASSI ANTIBIOTICA • TRATTAMENTO ANTIBIOTICO • Immunoglobuline

31. VACCINAZIONI • Si consigliano : • vaccinazione antiemofilo • vaccinazione antipneumococco • vaccinazione meningococcica (ceppo C) • Valutazione immunologica completa prima di effettuare vaccinazioni convirus attenuati

32. OTITI RICORRENTI immunodeficit Anomalie anatomiche allergia !!! OTITI VERSAMENTO CRONICO, IPOACUSIA VALUTAZIONE ORL • Funzionalita’ uditiva e tubarica • Patologie malformative craniofacciali • Ipertrofia adenoidea:adenoidectomia

33. INTERVENTO CARDIOCHIRURGICO VALUTAZIONE PARAMETRI EXTRACARDIACI: Anomalie tracheolaringee Anomalie renali Anomalie gastrointestinali Anomalie immunologiche : trasfusione (GVHD) profilassi antimicrobica perioperatoria profilassi antifungina (CD4)

34. Coordinatore del Comitato Strategico e di Studio AIEOP Immunodeficienze: Prof. Alessandro Plebani Clinica Pediatrica Brescia A.G. Ugazio (Roma),G. Cafiero (Roma),P. Mastroiacovo (Roma)C. Azzari (FI),E. Castagnola (GE)B. Dalla piccola (Roma),D. De Mattia (BA)M.C. Digilio (Roma),M. Duse (L’Aquila)B. Marino (Roma),F. Locatelli (PV)LD. Notarangelo (BS),A. Pession (BO)MC. Pietrogrande (MI)C. Pignata (NA) P. Rossi (Roma)PA. Tovo (TO)A. Vierucci (FI) Comitato Scientifico: Prof. Paolo Rossi Responsabile: P. Mastroiacovo (Roma) P. Rossi, C. Cancrini (Roma) C. Azzari (FI) MC. DiGilio (Roma) B. Marino (Roma) A. Plebani, A. Soresina (BS) Redazione del documento P. Rossi (Roma) A. Plebani (BS) A. Soresina (BS) R. Rondelli (BO) Data Review Committee: Centro Operativo AIEOP-FONOP Pad. 23c/o Centro Interdipartimentale di Ricerche sul Cancro “G. Prodi” Via Massarenti, 9 40138 Bologna Raccolta-Gestione-Analisi Statistica dei dati:

36. LINFOCITI T NEI DGSp • I VALORI DEI LINFOCITI T SONO DIMINUITI RISPETTO AI CONTROLLI PER ETA’ (> INFANZIA) • TUTTAVIA • I VALORI DEI LINFOCITI T NON SONO PREDITTIVI DELLE INFEZIONI Sullivan K 2001

37. ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE COMPARTIMENTO CELLULARE  linfociti CD3/CD4/CD8  NK, B  FENOTIPO NAIVE/ TREC  CD4 CD25 (Test di proliferazione linfocitaria N/) Repertorio T alterato

38. DGS e Autoimmunità Manifestazioni autoimmuni (10%) • NO CORRELAZIONI VALORI LINFOCITI T •  T regolatorie CD4+CD25+ ruolo nello sviluppo di malattie autoimmuni Sullivan KE, 2002

39. OBBIETTIVI • raccogliere una casistica omogenea per quanto riguarda il difetto genetico di base • definire e applicare raccomandazioni assistenziali uniformi su tutto il territorio nazionale • valutare la storia naturale in funzione della eterogeneità nella presentazione clinica

40. OBBIETTIVI • proporre schemi terapeutici e assistenziali sempre più efficaci al fine di migliorare la qualità di vita di questi pazienti • mediante l’aggiornamento periodico • dello stato clinico • dei dati di laboratorio