HEMOSTAZ

1. HEMOSTAZ DR.ŞENAY AYÖZEN DR.GÜLİSTAN AKTAŞ UZM.DR.BİNNUR TUNCALI 06.05.2005 Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilimdalı

2. Homeostaz:Kanın dolaşımda sıvı halde kalmasını sağlayan fizyolojik bir mekanizmadır. Hemostaz: Doku hasarının tamirini takiben, kanın pıhtılaşması ve sonrasında bu pıhtının eritilmesi işlemidir.

3. Tarihçe • Yara kapatılmasında dikiş kullanımı antik çağlara kadar uzanır • MÖ. 5000-3000 yılları arasında yapılmış delikli kemik dikiş iğneleri bulunmuştur • MS. 30 yıllarında De Medicine’ de Aerelius Cornelius Celcus ilk kez hemostaz için dikiş kullanımından bahsetmiştir • İbn-i Sina ilk kez dikiş materyeli olarak domuz kılını önermiştir • Ambroise Pare (1517-1590) hemostaz için koterizasyon yerine bağlamayı önermiştir • Yara yeri enfeksiyonu Teodor Kocher tarafından ipek dikişin kullanılmaya başlamasıyla azalmıştır

4. Homeostazın bileşenleri : - Kan damarları - Trombositler - Pıhtılaşma proteinleri - Fibrinolitik proteinler

5. HOMEOSTAZ BİLEŞENLERİ DENGE HALİNDEDİR KAN DAMARLARI TROMBOSİTLER PIHTILAŞMA PROTEİNLERİ FİBRİNOLİTİK SİSTEM Kontrolsüz kanama Damar içi pıhtılaşma

6. HEMOSTATİK SİSTEMİN BİLEŞENLERİ • Trombositler • vWF • Doku faktörü • Pıhtılaşma faktörleri • Fibrinolitik sistem • Antikoagülan proteinler • Endotel hücreleri

7. Hemostazda Endotel ; • Kan akışkanlığının sağlanması • Vazomotor tonusun düzenlenmesi • Besin ve hücre transferi gibi işlevlere sahiptir.

8. Endotel hücreleri Prokoagülan etki Antikoagülan etki • - Heparan sülfat • PGI2 • Doku tipi pazminojen aktivatör • Doku faktör yolu inhibitörü • Trombomodülin • Endotelyal nitrik oksid sentaz - vWF - Plazminojen aktivatör tip I - Trombin Reseptörü

9. HEMOSTATİK SİSTEMİN ÖZELLİKLERİ • Her basamak zıt yönde veya inhibe edici diğer bir sistem ile dengelenmektedir • Bir çok negatif feed back noktası bulunmaktadır • Yüzey bağımlıdır • Ca++ bağımlıdır

10. PRİMER HEMOSTAZ • Başlıca trombositler ve vWF ‘ü içerir • Trombosit tıkacının oluşması ile sonuçlanır • Endotel hasarının küçük olduğu durumlarda kanamanın durması için yeterlidir • Hasar daha büyük ise, pıhtılaşma kaskadı devreye girer

11. PRİMER HEMOSTAZ Primer hemostaz ile ilgili hastalıklarda ; • Travma, • Kesi sonrası şiddetli kanama, • Mukokutanöz kanamalar (diş eti ve burun kanaması, peteşi, hematüri, menoraji) tipiktir

12. SEKONDER HEMOSTAZ • Fibrinojenin fibrine dönüşümü ile sonuçlanan pıhtılaşma kaskadı proteinlerini kapsar • Fibrin polimerizasyonu ile oluşan pıhtı, F XIII aracılığı ile, çapraz bağlarla stabilize edilir

13. SEKONDER HEMOSTAZ Sekonder hemostaz bozukluklarında; • Kesi ve yara yerlerinde gecikmiş kanamalar, • Hemartroz, • İntramuskuler hematom, • Beyin kanaması, • Derin yumuşak doku kanamaları görülmektedir

14. PRİMER HEMOSTAZ Von Willebrand Faktör (vWF) : • Endotel hücreleri ve megakaryositlerde sentezlenir • Dolaşımda F VIII ile kompleks halde bulunur • Multimerler şeklinde bulunan vWF ‘ün, normal işlevini sürdürmesi için büyük molekül varlığı gereklidir • Multimerlerin küçük olması kanamaya yol açabilir

15. PRİMER HEMOSTAZ • Trombositler : • Normal değerleri 150.000 - 450.000 / L • Sağlıklı kişilerde %67’si dolaşımda bulunurken %33’ü dalakta depo edilir • İçerdikleri aktin, miyozin ve kasılma ile ilgili diğer proteinler sayesinde disk şekli korunmakta ve trombosit plağının kasılması sağlanmakta

16. PRİMER HEMOSTAZ • Trombosit Reseptörleri : • Trombositlerin içerdiği yüzey glikoproteinlerinin bir bölümü reseptör görevi üstlenir • En önemli trombosit reseptörleri ; • -GP Ib-IX/V : vWF reseptörü • -GP IIb-IIIa : Fibrinojen reseptörü. Ayrıca vWF, fibronektin ve diğer adheziv proteinler için de reseptör işlevi görür

17. PRİMER HEMOSTAZ • Trombosit Granülleri : • Alfa granüller : Fibrinojen, vWF, F V gibi pıhtılaşma faktörlerini; tromboglobin, PF-4, trombosit kökenli büyüme faktörü gibi spesifik trombosit proteinlerini içerir • Dense bodies : ADP, ATP, Ca++, serotonin gibi küçük molekülleri ve iyonları içerir

18. PRİMER HEMOSTAZ • Trombosit adezyonu ve aktivasyonu: • Damar endotel hasarı sonucu subendotelyal kollajen açığa çıkar, vWF multimerleri bu kollajene ve GP Ib-IX/V ‘e bağlanarak trombosit adezyonu ve aktivasyonuna yol açar

19. PRİMER HEMOSTAZ • GP IIb/IIIa da düşük afiniteli formdan yüksek afiniteli forma dönüşerek trombosit yüzeyine geçer • Trombosit granül içeriğinin açığa çıkması, diğer trombositlerin aktivasyonuna yol açar

20. PRİMER HEMOSTAZ Fosfolipaz A2 Siklooksijenaz Araşidonik asid Tromboksan sentaz TxA2 • Vazokonstrüksiyon • Trombosit agregasyonu • Trombosit degranülasyonu

21. K O A G Ü L A S Y O N K A S K A D I A N T İ K O A G Ü L A N S İ S T E M ENDOTEL HASARI Kollajenin açığa çıkması VAZOKONSTRİKSİYON PLATELET REAKSİYONLARI FİBRİN gevşek trombüs FİBRİNOLİTİK SİSTEM stabil trombüs

22. II.ERKEN (PRİMER) HEMOSTAZ Vazokonstriksiyon Gp 1b Platelet + vWF + kollajen Platelet adezyonu TxA2, ADP, serotonin… Platelet salınım ve agregasyonu (Gp IIb /IIIa) - fibrinojen

23. Trombosit Aktivasyonu

24. SEKONDERHEMOSTAZ • Pıhtılaşma faktörlerinin ardışık olarak aktive olmasını takiben fibrinojenin fibrine dönüşümü ve fibrinin polimerize olarak fibrin pıhtısını oluşturmasını kapsar • Pıhtılaşma kaskadı bir faktörün bir sonrakini aktive etmesi ile ilerler

25. SEKONDERHEMOSTAZ • Pıhtılaşma proteinlerinin büyük bölümü serin proteaz yapısında olup, plazmada inaktif öncüller (zimojen) olarak bulunur ve proteaz ayrılması ile aktif hale geçerler • Romen rakamları ile ifade edilen pıhtılaşma faktörlerinin aktif olanlarında “ a “ harfi yer alır

26. SEKONDER HEMOSTAZ

27. İntrensek yol Negatif yüklü yüzey Ekstrensek yol XII XIIa Doku faktörü XI XIa VII VIIa IX IXa VIIIa, Fosfolipid, Ca++ X Xa Va, Fosfolipid, Ca++ Protrombin (II) Trombin (IIa) XII XIIIa Fibrinojen Fibrin (soluble) Fibrin (insoluble) PIHTILAŞMA KASKADI(Klasik Kavram)

28. GEÇ (SEKONDER) HEMOSTAZ = KOAGÜLASYON KASKADI

29. GEÇ (SEKONDER) HEMOSTAZ = KOAGÜLASYON KASKADI 12 11 9 intrinsik yol ekstrinsik yol 8 + vWF = 7 + 3 10 5 2 ortak yol 1 13

30. XI XIa IX IXa VIIIa, Fosfolipid, Ca++ X Xa Va, Fosfolipid, Ca++ Protrombin (II) Trombin (IIa) TFPI XIII XIIIa Fibrin (soluble) Fibrin (insoluble) Fibrinojen PIHTILAŞMA KASKADI(Yeni Kavram) Doku faktörü + VIIa

31. PIHTILAŞMA KASKADININ DOĞAL İNHİBİTÖRLERİ • Kan akımı ve pıhtılaşma faktörlerinin karaciğerde yıkımı : • -Pıhtılaşma faktörleri kan akımı ile dolaşımdan uzaklaştırılıp karaciğerde yıkılır

32. Antrombin III : -Karaciğer ve endotel hücrelerinde sentezlenir -F X ve trombini geri dönüşümsüz olarak inhibe eder -Heparin ya da hücresel glikozaminoglikanların antitrombine bağlanması inhibitör etkiyi güçlendirir

33. PIHTILAŞMA KASKADININ DOĞAL İNHİBİTÖRLERİ • Protein C : - • Endotel yüzeyinde trombinin trombomodüline bağlanması ile aktive olur • -Protein S ile birlikte F Va ve FVIIIa ‘yı inhibe eder • -Fibrinoliz aktivasyonunda da görev alır

34. Protein S : -Karaciğer, megakaryositler, endotel hücreleri, beyin ve Leydig hücrelerinde bulunur -F Va ‘ya bağlanmak için protrombin ile yarışır -Dolaşımda serbest ve C4bP ‘e bağlı formda bulunur -C4bP ‘nin arttığı durumlarda (enflamasyon), serbest (aktif) protein S düzeyi azalacağından protrombotik zemin gelişebilir

35. PIHTILAŞMA KASKADININ DOĞAL İNHİBİTÖRLERİ • Doku faktör yolu inhibitörü ( TFPI ) : • -Endotelde sentezlenip, plazmada LDL ‘ye bağlı olarak bulunur • -Doku faktörü, F VIIa, FXa ile kompleks oluşturup ekstrensek yolu inhibe eder • -Heparin, endotel hücrelerinden TFPI sentezini arttırarak antikoagülan etkiyi güçlendirir • -Karaciğer, iskelet kası, kalp, böbrek ve pankreasta da ekspresse edilen TFPI, gebede villöz aralıkta antikoagülan etki gösterir • Diğer inhibitörler : • -Heparin kofaktör II, alfa1-antitripsin, alfa2-makroglobulin

36. XII XIIa XI XIa Protein S Protein C IX IXa Protein S VIIIa+Ca+Fos.lip X Xa Va+Ca+Fosfolipid IIa/Thrombomodulin II IIa TFPI bağlanması TF / VIIa Fibrinogen Fibrin Fibrinolysis ANTİKOAGÜLAN SİSTEM

37. Ürokinaz Plazminojen • Streptokinaz Plazmin • İntrensek yol • t- PA (endotel hücreleri ) Fibrinojen Fibrin Fibrin yıkım ürünleri (FDPs) FİBRİNOLİTİK SİSTEM

38. Plazminojen aktivasyonunun inhibisyonu : • -PAI-1 • - PAI-2 : Gebelikte yüksek • Plasental dolaşımda da bulunur • - PAI-3 (Protein C inhibitörü)

39. PAI-3 (Protein C inhibitörü) : Pıhtılaşma, fibrinoliz ve fertilite ile ilgili enzimleri inhibe eden bir serin proteaz inhibitörü F Xa, FXIa, protein C, trombin-trombomodülin, ürokinaz inhibisyonu yapar

40. DAMAR DUVARI HASTALIKLARI • Herediter : • Herediter hemorajik telenjiektazi (Rendu-Osler-Weber Hastalığı) : Otozomal dominant geçiş, yüz, ağız içi, burun ve dudakta telejiektaziler. En sık semptom burun kanaması

41. Kavernöz Hemanjiom (Kasabach-Merritt sendromu): • Subkutan ve viseral hemanjiomlar + trombositopeni • Hemaojiom Içinde trombositler aktive olur ve tekrar sistemik dolaşıma geçerse DIC’ e neden olabilir. • Bağ doku hastalıkları : • Ehler Danlos sendromu, osteogenezis imperfekta, psödoksantoma elastikum

42. Edinsel : • Skorbüt : • Ağır C vitamini yetmezliği sonucu kollajen sentezi bozulur. Diş eti, subperiostal ve intramuskuler kanamalar görülür. • İmmünglobulin bozuklukları : • Kriyoglobulinemi, amiloidoz, waldenstrom makroglobulinemisi

43. A ) TROMBOSİTOPENİLER : Trombosit sayısı < 150.000/mm3 Edinsel kanama eğiliminin en sık nedenidir. TROMBOSİT HASTALIKLARI • Trombosit Yapım Azlığı • Megakaryosit hipoplazisi veya baskılanması - Alkol - İnfeksiyon - Aplastik anemi - Lösemi • İnefektif trombopoez - Megaloblastik anemi - PNH • Herediter trombositopeniler - Wiskott-Aldrich sendromu - May-Hegglin anomalisi • Trombosit Yıkım Artışı • İmmünolojik nedenler - ITP, TTP, HÜS - Heparin - Kinin - Kinidin - Sülfonamidler - SLE - PAN - KLL - AIDS - CMV - Hipertroidi - Kan transfüzyonu • Nonİmmünolojik nedenler - DIC - Ekstrakorporeal dolaşım • Trombosit Dağılımında Bozulma • Hipersplenizm • Hipotermik anestezi

44. İDYOPATİK VEYA İMMÜN TROMBOSİTOPENİK PURPURA ( ITP ) Trombositlere karşı gelişen antikorların dalak ve karaciğerde trombositleri fagosite etmesiyle karakterize otoimmün bir hastalıktır.

45. Akut ITP : 2-6 yaş arasında görülür. Benign seyirlidir. Çocuklarda trombositopeninin en sık nedenidir. Öyküde 1-6 hafta önce geçirilmiş viral ÜSYE vardır. • Kronik ITP : Daha çok yetişkin kadınlarda görülür.Peteşi, purpura, ekimoz, metroraji, burun ve diş eti kanaması ile karakterizedir. Yetişkinde splenomegali yoktur.

46. Lab :Trombosit sayısı : 20.000/mm3 ‘ ün altındadır. Kemik iliğinde genç megakaryositler artmıştır. Tanı, diğer trombositopeni nedenleri ekarte edildikten sonra konur.

47. Tedavi : • Prednizolon (1mg/kg/gün), • splenektomi (7 yaşından küçüklerde önerilmez), • immünsüpresif tedavi, • IVIG ve anti-D antikorları (gebelerde, cerrahi uygulanacak hastalarda, hayatı tehdit eden kanamalarda uygulanır), • trombosit transfüzyonu

48. E. Coli • Shigella dysenteria • Mitomisin C HÜS TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA (TTP)veHEMOLİTİK ÜREMİK SENDROM (HÜS) Tedavi : Plazmaferez, TTP ‘de kortikosteroid tedavisi, splenektomi, immünsüpresif tedavi (vinkristin)

49. TROMBOSİT HASTALIKLARI B ) TROMBOSİT FONKSIYON BOZUKLUKLARI ( Trombositopatiler ): • Kazanılmış Nedenler : • İlaçlar (Asprin, NSAİD, penisilin, Betalaktam, antibiyotikler), • böbrek yetmezliği, • siroz, • paraproteinemiler (multipl myelom)

50. 2. Kalıtsal Nedenler : • Glazmann trombastenisi : OR, glikoprotein II b-III a (trombosit yüzeyindeki fibrinojen reseptörü) eksiktir • Bernard-Soulier sendromu : OR, glikoprotein I b- IX a (trombosit yüzeyindeki vWF reseptörü) • Trombosit depo havuzu hastalığı (Gri platelet sendromu) : OD, trombositlerde bulunan yoğun granüllerin sayısı azalmıştır • Von-Willebrand hastalığı