HEMOSTAZ

1. HEMOSTAZ

2. KOAGULASYON KASKADI

3. DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGULASYON

4. TANIM • Dissemine intravasküler koagulasyon (DİC) yaygın damar içi pıhtılaşma ile giden bir klinikopatolojik sendromdur. • Kan dolaşımı içerisinde prokoagulan aktivitenin artması veya doğal antikoagulan mekanizmaya galip gelmesi sonucu ortaya çıkar. • DİC, tıkayıcı mikrotrombüsler nedeniyle doku iskemisine, pıhtılaşma faktörleri ve trombositlerin harcanması ve sekonder fibrinolizis ürünlerinin antikoagulan etkileri nedeniyle kanamaya neden olabilir.

5. ETYOLOJİ (I) • İNFEKSİYONLAR • Gram-negatif ve meningokokkal sepsis • Septik abortus ve Clostridium welchii sepsisi • Ciddi malaria falciparum • Viral infeksiyonlar (purpura fulminans) • MALİGNİTE • Yaygın musin salgılayan adenokarsinoma • Akut promyelositik lösemi • OBSTETRİK KOMPLİKASYONLAR • Amnion sıvısı embolizmi • Plasentanın erken ayrılması • Eklampsi

6. ETYOLOJİ (II) • HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI • Anaflaksi • Uygun olmayan kan transfüzyonu • YAYGIN DOKU HASARI • Travma sonrası • Cerrahi işlem sonrası • ÇOK YÖNLÜ NEDENLER • Karaciğer yetmezliği • Yılan sokması • Ciddi yanıklar • Hipotermi • Sıcak çarpması • Akut hipoksi • Vasküler malformasyonlar (Kasabach-Merritt sendromu)

7. PATOGENEZ • DİC’ in patogenezi oldukça karışıktır. DİC’ i başlatan olay, pıhtılaşmayı uyaran bir nedendir. Primer olay pıhtılaşmadır ve temel problem bu olayın üzerine kurulmuştur. • Patogenezin temel taşları muhtemelen şu sırayı izlemektedir. • İntrinsik veya ekstrinsik kaynaklı aşırı trombin oluşumu • Pıhtılaşmayı dengeleyen doğal inhibitörlerin yetersiz kalması • Aşırı fibrin oluşumu ve damar tıkanmaları sonucu multiorgan yetmezliği • Fibrinolizisin tetiklenmesi sonucu aşırı fibrin yıkım ürünü oluşumu

8. Tromboplastik maddeler(Doku faktörü) • DİC’ in birçok formunda prokoagulan doku parçaları kana karışarak DİC’ i başlatabilir. • Abruptio plasenta, intrauterin fetus ölümü, promyelositik lösemi, amniotik sıvı embolisi, massiv travma ve çeşitli neoplazmlar doku faktörünü (tromboplastin) açığa çıkarabilir. • Doku faktörü, F VII ile birlikte pıhtılaşmanın exrinsik yolunu başlatabilir.

9. Monosit kaynaklı prokoagulanlar • Monosit ve doku makrofajları uygun bir şekilde uyarıldıklarında, kan pıhtılaşmasını başlatabilen maddeler salgılayabilirler. • Bu fenomen, özellikle inflamasyon, doku yerleşimli infeksiyonlar ve tümörlerde görülebilir. • Meningokoksemi, diğer septisemiler, bazı lösemi türleri, major kan transfüzyon reaksiyonları anaflakside monosit kaynaklı prokoagulanlar salgılanmaktadır. Anaflatoksinler, mitojenler, immünglobulin aggregatları ve sitokinler de monosit prokoagulan aktiviteyi uyarabilir.

10. İnfeksiyonlar • DİC, sıklıkla güçlü endotoksin salgılayan bakterilerin neden olduğu septisemilerle birliktedir. • Endotoksinler, F XII aktivasyonu, trombosit aggregasyonu, fibrinolizisin inhibisyonu, lökosit aggregasyonu, direkt endotel hasarı, doku faktörü aktivitesinin uyarılması ve kompensatuar klirens mekanizmalarının bozulması gibi mekanizmalarla DİC’ e neden olmaktadırlar. Bu mekanizmaların çoğu monosit-endotoksin etkileşmesi sonucu gelişmektedir.

11. Şok • Şokun bazı formları ile DİC arasındaki ilişki tam olarak açık değildir. Ancak şokun özellikle irreversible veya tedaviye refrakter olan tüm çeşitlerinde DİC meydana gelebilir. • Septik şokta septisemi, şok ve endotoksemi arasındaki ilişki fazlasıyla karışıktır. • Şok, DİC gelişiminde çeşitli aktive edici uyarıların etkisinin artırılmasında bir etken olabilir.

12. Hipoperfüzyon ve Hipoksemi • Hipoperfüzyon, asidoz ve hipoksemi hiperkoagulabilite ve intravasküler trombosit aggregasyonuna neden olabilir. • Dev hemanjiomlar (Kasabach-Merritt sendromu), aort veya diğer büyük damarların anevrizması, hipoperfüzyon ve lokal vasküler yatakta staza neden olmaktadır.

13. Diğer aktive edici uyarılar • Doymuş yağ asitleri in vitro olarak F XII’ yi aktive edebilir. • Antijen-antikor kompleksi in vitro olarak trombosit aggregasyonu yapabilir ve F XII’ yi aktive edebilir. • Yılan zehirindeki enzimler diğer koagulasyon faktörlerini etkilemeden defibrinasyon yaparak koagulasyonu tetikleyebilirler. Bazı yılan zehirleri de trombin benzeri enzimler içerirler ve özellikle F X veya protrombini aktive edebilirler.

14. MASSİF TRAVMA YANIKLAR DEV HEMANJİOMALAR İNTRAUTERİN FETUS ÖLÜMÜ DOKU HASARI MASSİF ENDOTELİAL HÜCRE HASARLANMASI VEYA AKTİVASYONU ABRUPTİO PLASENTA Trombosit adezyon& aggregasyon Kontakt aktivasyon PROMYELOSİTİK LÖSEMİ Doku faktörü Platelet faktör 3 XII XI IX VII AMNİON SIVI EMBOLİSİ VIII ENDOTOKSİNLER X V NEOPLASMLAR YILAN ZEHİRİ Protrombin Fibrinojen Fibrin

15. Pıhtılaşma faktörlerinin tüketilmesi • DİC, çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin hızlanmış turnoveri için bir modeldir. • Fibrinojen, protrombin, F V, F XII, F VII, F IX ve F X düzeyleri tüketilmeye bağlı olarak düşer. • DİC’ te pıhtılaşma faktörlerinin yanısıra AT III, α2-antiplasmin, fibronektin ve plasminojen gibi proteinler de azalır. • DİC’ te F XIIa bağımlı kompleman sistemi ve kallikrein sistemi de aktive olurlar

16. Trombositlerin tüketilmesi • DİC’ te pıhtılaşma bozukluğunun ciddiyetinden bağımsız olarak trombosit sayısı genellikle azalmıştır. Trombosit sayısının azalmasının nedeninin, megakaryositlerin üretim kapasitesinin azalması ve trombositlerin trombotik lezyonlarda tüketilmesi olduğu düşünülmektedir. • Endotoksin, antijen-antikor kompleksi, trombin ve fibrin-FYÜ kompleksi trombositlerin hasarlı endotele adezyonuna, salınım reaksiyonuna ve aggregasyonuna neden olurlar.

17. İntravasküler fibrin formasyonu • Fibrin formasyonu DİC’ in sonucu olarak ortaya çıkar. • Fibrin yapım hızı, fibrinolitik mekanizmanın fibrini temizleme hızından daha fazla olunca fibrin formasyonu gelişecektir. • Mikrosirkülasyonda, eritrositler fibrin ağından geçerken mekanik olarak hasarlanırlar ve mikroanjiopatik hemoliz meydana gelir.

18. Fibrinolizis • Hemen hemen tüm DİC’ li hastalarda fibrinolizis görülür. Ancak genellikle patolojik rolden ziyade homeostatik bir rol oynar. Çeşitli mekanizmalarla aktive olabilir. • Endotel yüzeyinde fibrin birikimi ve trombin yapımı, endotel hasarı veya hipoksi doku tipi plasminojen aktivatörü salınmasına neden olabilir. • DİC’ e neden olabilen tümör dokuları ve lösemik hücreler plasminojen aktivatörü içerebilir. • FXIIa da plasminojeni aktive edebilir.

19. Fibrin(ojen) yıkım ürünleri (FYÜ) • Fibrinin proteolitik yıkımı ile FYÜ meydana gelir. • FYÜ, antitrombin etki gösterir, fibrin polimerizasyonunu inhibe eder ve defektif fibrin polimerlerinin oluşmasına neden olur, trombosit ve retiküloendotelyal klirens fonksiyonlarında bozukluğa neden olabilir.

20. Klirens mekanizmalarının bozulması • İntravasküler koagulasyonun protrombinaz, platelet faktör-3, FYÜ, serbest fibrin gibi ürünleri ve DİC’ i başlatan maddelerden doku parçacıkları, endotoksin, antijen-antikor kompleksleri, doku faktörü ve eritrosit stroması retiküloendotelyal sistem tarafından dolaşımdan uzaklaştırılır. Karaciğerdeki Kupffer hücreleri ve dalak makrofajları özellikle önemlidir. Karaciğer hücreleri aktif koagulasyon faktörlerinin (F IXa, Xa ve XIa) klirensinde özellikle önemlidir. • Şok ve ve endotoksemi gibi bazı faktörler klirens mekanizmalarını bozabilirler.

21. Etkin uyarı İntravasküler koagulasyon Trombin oluşumu Pıhtılaşma faktörleri ve trombositlerin tüketimi İntravasküler fibrin oluşumu Aktif pıhtılaşma faktörleri, Aktif trombositler Trombositopeni Pıhtılaşma faktörlerinin eksikliği Fibrinolizis Retiküloendotelyal ve hepatosellüler klirens mekanizmaları Trombosit fonksiyonlarının inhibisyonu HEMOSTATİK YETMEZLİK FYÜ Koagulasyonun inhibisyonu KANAMA TROMBOZİS

22. KLİNİK BULGULAR • DİC’ in major klinik bulguları kanama, şokun değişik bulguları ve vasküler yataktaki hipoperfüzyona bağlı semptomlardır. • Böbrek yetmezliği sıktır ve tromboembolik olaylar görülebilir. • Bu belirti ve bulguların yanısıra altta yatan hastalığın belirti ve bulguları da görülür. • DİC’ li hastalarda pulmoner, renal, hepatik ve santral sinir sistemine ait major organ disfonksiyonları görülür. • Klinik gidişine göre DİC akut veya kronik olabilir.

23. Akut DİC (1) • Kanama bulguları sık olarak gözlenir. • Yaygın ekimoz ve peteşiler vardır. • Ponksiyon ve biyopsi yerleri, kateter yerleri ve iğne yerleri kanar. • Ciltte hemorajik büller, gangrenler ve akral siyanoz gelişir. • Mukozal kanamalar görülür. Diş etlerinde kanama, burun kanaması, gastrointestinal kanama, pulmoner hemoraji ve hematüri sıktır.

24. Akut DİC (2) • Cilt damarlarının trombotik tıkanıklığına bağlı cilt infarktları, ekstremitelerde parmak gangrenleri oluşabilir. • Meningokoksemide cilt kanamaları dikkat çekici olabilir. • Cerrahi işlemden sonra DİC gelişmiş hastalarda dren ve trakeostomi yerlerinden kanama ve seröz boşluklarda kan toplanması görülebilir.

25. Kronik DİC • Ekstremitelerde, sıklıkla peteşi olmadan yüzeyel ancak yaygın ekimozlar görülür. Bu ekimozlar aralıklı olarak gelişebilir veya haftalar veya aylar boyu sürebilir. • Tekrarlayan burun kanamaları veya ciddi internal mukozal kanamalar olabilir. • Alışık olmadığımız bölgelerde tekrarlayan, gezici tromboflebit gelişebilir. • Bazı hastalarda kanama olmadan tromboz ve buna bağlı bulgular (böbrek yetmezliği, konfüzyon, tekrarlayan serebral tromboz vb) görülür.

26. LABORATUVAR BULGULARI (1) PERİFERİK KAN İNCELEMESİ: • DİC’ li hastalarda rutin hematolojik incelemeler akut kanama bulguları, hızlanmış eritrosit yıkımı bulguları veya altta yatan hastalığa ait bulguları gösterir. • Periferik kan yaymasında mikroanjiopatik hemolizin göstergesi olan eritrosit fragmantları (şistosit) görülür. Serum laktik dehidrogenaz artışı, haptoglobin düşüklüğü, nadiren hemoglobinemi ve hemoglobinüri görülür. • Periferik kan muyenesinde trombosit sayısı düşüktür. DİC’ e neden olan gram negatif bakteri sepsislerinde trombositopeni, koagülasyon bozuklukları gelişmeden önce ortaya çıkar. DİC’ in diğer nedenlerinde, trombosit sayısı ve fibrinojen düzeyi eş zamanlı olarak azalır.

27. LABORATUVAR BULGULARI (2) KOAGÜLASYON BOZUKLUĞU: • Akut DİC’ li hastaların çoğunda parsiyel tromboplastin zamanı (PTT), protrombin zamanı (PT) ve trombin zamanı (TT) uzar. DİC’ in erken dönemlerinde ve kronik DİC’ te PTT normal olabilir. • Fibrinojen düzeyi azalır. • Faktör V ve XIII düzeyleri azalır. • Diğer faktörlerin düzeyleri de azalabilir, ancak güvenilir değildir.

28. LABORATUVAR BULGULARI (3) FİBRİNOLİZİS TESTLERİ: • Fibrin yıkım ürünleri (FYÜ) artar. Fibrin ve fibrinojen yıkım ürünlerinden oluşur. • D-Dimer artar. Fibrine spesifik yıkım ürünüdür. FYÜ’ ne göre daha duyarlı bir testtir.

29. LABORATUVAR BULGULARI (4) DİĞER LABORATUVAR BULGULARI: • Fibrinopeptid A düzeyi artar. • Antitrombin III, 2-antiplazmin, protein C ve protein S düzeyi azalır. • Trombin-antitrombin III (TAT) kompleksi ve plazmin- 2-antiplazmin (PAP) kompleksinin düzeyi artar.

30. AYIRICI TANI • Primer fibrinolizis: • Hipofibrinojenemi, FYÜ yüksekliği, PT, PTT, TT uzaması, FV, FVIIIc eksikliği vardır. D-Dimer normal veya hafif yüksektir. Trombosit sayısı genellikle normaldir. • Karaciğer hastalığı: • Trombosit sayısı azalmıştır. Kronik veya intermittant fibrinolizise bağlı olarak FYÜ artmıştır. FVII ve FIX azalmış, FVIIIc artmıştır. D-Dimer testi normaldir.

31. TEDAVİ • İlk olarak DİC’ i tetikleyen olay tedavi edilmelidir. • Antikoagülan tedavi: Heparin FIXa, Xa, trombin gibi proteolitik enzimleri inhibe eden antitrombin III’ ün aktivatörüdür. AT III, serbest trombini nötralize eder ve yeniden oluşmasını engeller. 70-140 U / kg 4 saatte bir İV veya 15-20 U / kg / saat İV infüzyon şeklinde verilebilir. Antikoagülan tedaviden kronik DİC’ teki hastalar daha fazla yarar görürler. • Replasman tedavisi: Taze donmuş plazma verilmelidir. Gerekirse trombosit ve eritrosit süspansiyonu verilmelidir. Antitrombin III konsantresi verilebilir.