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Cytokin und TGF-ß Rezeptoren Gernot Desoye

Cytokin und TGF-ß Rezeptoren Gernot Desoye. Cytokin-Rezeptoren. JAK-STAT-Pathway. Homodimere Rezeptoren: aktivieren bevorzugt JAK 2 Heterodimere Rezeptoren: aktivieren v.a. JAK 1, JAK 3, Tyk 2. JAKs (Janus kinasen). Kinasen. Intrazelluläre TYR-Kinasen

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Cytokin und TGF-ß Rezeptoren Gernot Desoye

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  1. Cytokin und TGF-ß Rezeptoren Gernot Desoye

  2. Cytokin-Rezeptoren JAK-STAT-Pathway Homodimere Rezeptoren: aktivieren bevorzugt JAK 2 Heterodimere Rezeptoren: aktivieren v.a. JAK 1, JAK 3, Tyk 2

  3. JAKs (Janus kinasen) Kinasen • Intrazelluläre TYR-Kinasen • Bindungsdomäne für Rezeptor (N-Terminus) • 2 Kinase Domänen (C-Terminus) • Bindungsmotive am Rezeptor bzw JAKs unklar • JAKs werden P durch Wachstumsfaktoren. Bedeutung unklar • Substrate:STATs • Tyr-Phosphatasen SHP-1, SHP-2 • Raf-1 (GF stimulation of MAPK) • Rezeptoren

  4. STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) Familie: 7 gene human, mammals Aktivatoren:* Cytokine * EGF, PDGF, CSF1

  5. STATs binden an Tyr-P Rezeptor über ihre SH-2 Domäne. Welches STAT bindet hängt vom Rezeptor bzw. Tyr-P Motiv ab:

  6. Nach Bindung an Tyr-P des Rezeptors mit SH-2 Domäne werden STATs ebenfalls Tyr-P durch JAKs evtl. auch Ser-P • Dimerisierung der STATs • Translokation in den Kern • STAT-Dimere können • andere STAT-Dimere (Oligomerisierungsdomäne) • andere TFs • binden. • Ran (GTP-binding Protein) kontrolliert Import in den Kern und ist auch in STAT Translokation involviert.

  7. STAT Bindungsstellen an DNA sind oft in Nähe zu Bindungsmotiven anderer TFs. Jeder dieser TFs könnte die Transkriptionsaktivität der STATs modulieren

  8. TGFß-Superfamilie • - TGFß 1-5 • inhibieren Proliferation; ECM-Synthese • Knochenbildung; Chemotaxis • - Bow morphogenetic proteins • Knochenbildung • - Activine • induzieren Mesodermbildung während der Entwicklung der Wirbeltiere SER/THR Kinase Rezeptoren

  9. TGF-ß-receptor family • Liganden fungieren als Dimerisierungsfaktoren • Heterotetramerer Komplex: Je 2 Typ I & Typ II Rezeptoren • durch Bindung aktiviert. • Typ-II-R P Typ I-R in GS-Region • Typ-I-R P SMAD 1-3 die das Signal weitertragen. • (R-SMADS: Receptor Phosporylated SMADS) • SMAD: im nicht aktivierten Zustand gebunden an Proteine wie • z.B. SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) • P von SMADS Affinität für SARA • Affinität für Co-SMADS (SMADS 4-7)

  10. Bildung von Heterodimeren(R-SMAD/Co-SMAD) • Translokation d. Heterodimeren in Nucleus • NLS-importin α ??? • Bindung an DNA im Komplex mit • DNA-binding Co-faktoren (JUN, CREB) • Co-Aktivatoren (p300,CBP) • Gene expression • oder Co-Repressoren (TGIF u.a.) • Gene expression

  11. Abschalten d. TGF-ß Signals: SMAD Ubiquitinylierung + Abbau in Proteasomen Komplex Basale SMAD-Level kontrolliert durch Ubiquitinylierung durch SNURF 1 (SMAD Ubiquitinylation Regulatory Factor) ! = De- P von SMAD-P NICHT BESCHRIEBEN GEN-AKTIVIERUNG/REPRESSION determiniert durch: R-SMADs, Co-SMADs, Co-Factoren, Co-Aktivatoren + Co-Repressorenu.v.a. durch LIGAND

  12. CROSSTALK

  13. TGF-ß & BMPs wirken auch über bzw reguliert durch MAP Kinase Signaltransduktionswege: RAS-ERK-Weg:* TGFß Rezeptor Menge * schwächt R-SMAD/Co-SMAD Akkumulation im Kern ab * Menge an SMAD-Co-Repressor TGIF JNK, p38-Weg:*aktiviert durch TGF-ß vermittelt durch Proteine wie XIAP, HPK1, TAK1

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