EPIGENETICA DE LAS DIMENSIONES OBSESIVO-COMPULSIVO (DOC)

1. EPIGENETICA DELAS DIMENSIONES OBSESIVO-COMPULSIVO (DOC) Alumna: Dra. Marta Georgina Ochoa Madrigal Tutor: Dr. Humberto Nicolini Sánchez Sede: CMN “20 de Noviembre” ISSSTE

2. Introducción • Gemelos mono-zigóticos (MZ) genéticamente son el mismo individuo. • MZ presentan muchas diferencias fenotípicas, aun para patologías con una base genética clara o bien diferenciada. • Factores medio-ambientales se han asociado a las diferencias en la presentación de fenotipos de enfermedades genéticamente homogéneas: cáncer, enfermedades autoinmunes, gastrointestinales y psiquiátricas.

3. Introducción Coeficiente de heredabilidad se define como la varianza del fenotipo dada por el genotipo. Se dividen de factores medioambientales compartidos y no compartidos. La interacción entre el genoma y medio ambiente es la epigenética. Mediante el aumento de la metilación en las citosinas de los promotores de los genes.

4. Definición de Dimensión Obsesivo-Compulsivo • La patología obsesiva ha sido atribuida a personas normativas, perseverantes y parsimoniosas, muy preocupadas por sus rendimientos, necesitadas de orden, limpieza, meticulosidad, proclives a la duda sistemática, continuas repeticiones y comprobaciones (Valdés, 1995). • Se considera que pensamientos obsesivos y rituales compulsivos también se pueden encontrar en otros trastornos además del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).

5. Definición de Dimensión Obsesivo-Compulsivo (DOC) • En la última década, varios estudios han mostrado importantes diferencias fenotípicas cuando los pacientes se dividen según la presencia o ausencia de diferentes síntomas (tics). • Además, algunos estudios analíticos de instrumentos estructurados, han propuesto estrategias y dimensiones como un medio de comprender el espectro del TOC. • El modelo multifactorial de las enfermedades genéticas complejas presupone que existen factores que contribuyen al trastorno en un individuo. Mathis y cols.,CNS SPECTR. 2006; 11 (10) 762-779

6. Antecedentes • Cuando estudiamos fenotipos dimensionales podemos incluir las variaciones normales y anormales de pensamientos y conductas Obsesivo-Compulsivos. • Estudios de los MZ nos permiten identificar que factores como los ambientales influyen en el desarrollo de las DOC. Salud Mental 2008;31:173-179

7. Antecedentes • Estudios en gemelos que delimitan las influencias ambientales y genéticas, reportan concordancia para TOC desde el 53% a 87% en monocigótos y 22% a 47% para dicigótos. • Individuos con TOC también pueden ser clasificados de acuerdo con la presencia de agregación familiar. • TOC de inicio temprano es altamente familiar, sugiere un subtipo específico con características peculiares como la comorbilidad, historia familiar psiquiátrica. Joergen y cols. AmJ Psychiatry 2006;163:1986-1992

8. Antecedentes • TOC afecta entre un 2% y un 3% de la población general. En México, prevalencia de 2.3% en población clínica adulta. • Mutación especifica en el gen hSERT en pacientes con TOC y su familia. • Secuencia genética de uno de los receptores del sistema 5HT, el 5HT1D beta, regula la liberación de 5HT. Observaron que padres de los afectados transmitían a sus hijos con mayor frecuencia una variante del gen receptor 5HT1D beta (Universidad de Toronto). • Gen responsable es el trasportador de la Serotonina, ayuda a controlar esta sustancia en el organismo. MOL PSYCHIATRY. 2003;:27-OCTUBRE.

9. Antecedentes • El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) es una enfermedad psiquiátrica familiar debilitante, con anormalidades cerebrales asociadas en la materia blanca. • El gen para el factor 2 de transcripción de linaje oligodendrocito (OLIG2), es un regulador esencial en el desarrollo de las células que producen la materia blanca (mielina). El gen OLIG2 también está expresado altamente en las regiones cerebrales implicadas en el TOC. • Reportan una asociación entre OLIG2 y el TOC. • Resultados soportan un papel de las anomalías de la materia blanca en la etiología del trastorno. ARCHIVES OF GENERAL PSYCHIATRY. 2007 FEB;64(2)

10. Antecedentes • Investigadores de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte (E.U.), suprimieron en ratones un gen, el Sapap3, que está involucrado en la comunicación mediada por el glutamato en la sinapsis córtico-estrial (sistema de señales o impulsos de un tipo de células nerviosas). • Al introducir, mediante la inoculación de un virus, la proteína que produce el gen Sapap3 se observó que el comportamiento compulsivo y la ansiedad de los ratones se redujo. También se detectó un efecto similar cuando se les administró inhibidores de la recaptación de la serotonina ( antidepresivo que se utiliza para tratar este trastorno).

11. Antecedentes El gen DRD4 es un marcador genético y modelo útil para estudios de asociación, epigenéticos y farmacogenómicos que buscan identificar el origen de trastornos psiquiátricos y comportamientos. Gen del receptor 5-HT2A se localiza en el brazo largo del cromosoma 13. Dos polimorfismos silentes (T102C y A-1438G) que están en desequilibrio de ligamiento completo. Gen del 5-HTT (SLC6A4) se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 . Extremo 5’ de la región promotora se localiza un polimorfismo funcional que consiste en la inserción/deleción de 44 pb (5-HTTLPR) Nicolini y cols. Rev Invest Clin 2005; 57(1)  : 65-75 PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 6, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 20001

12. Escala de Yale Brown Dimensional (DY-BOCS). • Esta escala mide la presencia y la gravedad del trastorno obsesivo-compulsivo. • Mide seis dimensiones de síntomas. • Con un puntaje total de la escala de (Pearson r = 0,82, P <0,0001). • Estos resultados indican que la DY-BOCS es un instrumento válido y fiable para la evaluación de múltiples aspectos de la gravedad de los síntomas de TOC de la historia natural, neuroimagen, la respuesta al tratamiento y los estudios genéticos cuando se administra tanto por expertos o en su versión autoaplicable. • Traducción y validación al castellano: Unidad de Trastorno Obsesivo-compulsivo, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, España. Rosario-Campos y cols. Molecular de Psiquiatría (2006) 11, 495-504.

14. Planteamiento del problema • Existen diferencias fenotípicas en gemelos MZ que puedan atribuirse a la interacción entre el genoma y el medio ambiente (epigenética) especialmente la DOC.

15. Justificación • Se conoce poco sobre como el medio ambiente interactúa con nuestra carga genética en muchos padecimientos de tipo psiquiátrico. • Esta investigación puede contribuir a entender mejor dichos problemas y desarrollar nuevas alternativas de tratamiento. • En la formación de nuevas políticas publicas basadas en conocimiento científico especificas de nuestra población.

16. Hipótesis • Si existen diferencias en el fenotipo de las DOC entre gemelos MZ y que se verán reflejadas en el patrón de metilación de genes como 5HTT o DRD4. • No existen diferencias en el fenotipo de las DOC entre gemelos MZ.

17. Objetivo General • Determinar los efectos epigenéticos para el desarrollo de las DOC en gemelos de la ciudad de México.

18. Objetivos particulares • Evaluar el patrón de metilación de las regiones promotores de genes candidatos involucrados en DOC. • Evaluar la presencia de endofenotipos cognitivos para el desarrollo de DOC. • Evaluar las dimensiones de la personalidad como fenotipo intermedio en el riesgo de padecer de DOC. • Evaluar factores de riesgo particulares en la Ciudad de México que contribuyen al desarrollo de fenotipos de DOC.

19. Diseño del estudio • Observacional • Prospectivo • Transversal • Comparativo • Abierto

20. Muestra • 120 pacientes parejas de gemelos MZ • Tanto concordantes como discordantes para fenotipos de DOC.

21. Criterios de Inclusión • Gemelos Mz • Mayores de 18 años • Sexo indistinto. • Nivel mínimo de primaria.

22. Criterios de exclusión • Que no sean gemelos MZ.

23. Criterios de Eliminación • No concluyan todas las entrevistas y estudios.

24. Descripción del proyecto • Se reclutarán gemelos MZ que deseen participar en el proyecto de investigación. • H.C. completa. Se aplicarán encuestas y entrevistas estandarizadas (batería STAN). Especialmente la escala dimensional de Yale Brown (DYBOC). • Se realizara toma de muestra sanguínea para perfil genético (análisis de DNA). • Todo bajo consentimiento previo.

25. Diseño estadístico • Medidas de tendencia central. • Análisis Multivariado. • Coeficientes de Correlación.

26. Análisis Estadístico Las comparaciones entre variables numéricas continuas se analizarán mediante t de Student si su distribución es normal o con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon cuando la distribución no es normal. Para examinar la asociación en las variables discretas se utilizará la prueba de 2 en caso de cumplir con los requerimientos para la misma, de lo contrario se utilizará la prueba exacta de Fisher. Se utilizará el paquete estadístico SPSS.

27. Avances • Se realizan carpetas de gemelos con: -Consentimiento informado -Escalas Psicométricas ( DYBOCS, de Cigocidad, Pedigree, Ficha de ID, etc.) • Elaboración de Kits de Laboratorio y pruebas. • Estrategias de reclutamiento. • Se entrevistan primeros gemelos.

28. Instituciones participantes • Posgrado en Ciencias Genómicas de la Universidad Autónoma de la Ciudad de México. • Grupo de estudios Médicos y Familiares Carracci. • Instituto de Ciencia y Tecnología del D.F.(apoyo financiero del estudio). • CMN “20 de Noviembre” ISSSTE.