YENİ TANI ALMIŞ ADRENAL YETMEZLİĞİ OLAN ERİŞKİN HASTAYA YAKLAŞIM

1. YENİ TANI ALMIŞ ADRENAL YETMEZLİĞİ OLAN ERİŞKİN HASTAYA YAKLAŞIM DR.MUSTAFA KÜRŞAT ŞAHİN

2. MAKALE

3. Adrenal yetmezlik • Genellikle adrenal krizle ortaya çıkan adrenal yetmezlik yaşamı tehdit eden acil bir durumdur. • Sıvı resüsitasyonu ve stres doz hidrokortizon uygulaması da dahil olmak üzere hızlı tedavi yaklaşımı gerektirir.

4. Adrenal yetmezlik • Primer adrenal yetmezliğin en sık nedeni otoimmunadrenalittir. • Prevalansı milyonda 93-140 • Sekonder adrenal yetmezliğin en sık nedeni ise hipotalamohipofizer tümörlerdir. • Prevalansı milyonda 125-280 • Tüm adrenal yetmezliklerin prevalansı on binde 5’tir. Bunların • 3’ü sekonderadrenal yetmezlik • 1’i primer adrenal yetmezlik • 1’i konjenital adrenal hiperplazi

5. Vaka • 20 yaşında erkek hasta • Son 3 aydır gittikçe kötüleşen halsizlik ve postural hipotansiyon nedeniyle başvurur. • 2 ay öncede ateş, yorgunluk ve baş dönmesi nedeniyle pratisyen hekime başvurmuş. • Viral enfeksiyon ön tanısı konulmuş ve SF infüzyonundan birkaç gün sonra şikayetleri geçici olarak azalmış.

7. Fizik Muayene 3yıl Yapılan fizik muayenede ellerinde özellikle eklem yerlerinde, ayaklarında, meme aerolasında ve oral mukozada pigmentasyon artışı saptanmış .Bu belirtilerin son 3 yıldır var olduğu ortaya çıkmış.

8. Fizik Muayene • Kalp atım sayısı:130 /dk 70/40 mm Hg

9. Laboratuvar Hemoglobin: 11 g/dL (N:14-18) Sodyum: 127 mmol/L (N:135-149) Potasyum : 5.4 mmol/L (N:3.5-5) Kreatinin : 160 µmol/L (N:50-101)

10. Bazal kortizol < 20 µmol/L iv 250 µg cosyntropin’den 30 dk sonra kortizol :31µmol/L (N> 500) Bazal ACTH > 1250 pg/mL (N:9-56) TSH < 0.01 mU/L (N:0.4-4.1) sT4 :79.9 pmol/L (N:10-24.6)

11. Hastada adrenal yetmezlik tablosu mevcut • Kortizol üretimi yetersiz olduğu için bazal kortizol seviyeleri normal limitin altında kalmaktadır. • Cosyntropin testinden 30 dk sonra kortizol pik yaparak >500 nmol/L olur ama hastada üretimle ilgili yetersizlik mevcut olduğu için pik oluşamamıştır.

12. Klinik yaklaşım • Akut adrenal yetmezlik bizim hastamızda olduğu gibi yaşamı tehdit eden adrenal krizle ortaya çıkabilir. • Hemodinamik olarak stabil olan hastalara cosyntropinstimulasyon testi uygulanır, şayet şüphe varsa bazal kortizol ve plazma ACTH yeterlidir. • Eğer kortizol 100 nmol/L altındayken ACTH’da çok yükselmişse tanıda şüphe etmeye gerek yoktur.

13. Güçlü klinik şüphe varsa testlerin sonuçları beklenmeden de tedaviye başlanabilir. • Adrenal yetmezlik tanısı dışlandıktan sonra hidrokortizon uygulamasını durdurmak ihmal edilebilir bir durumdur. • Tanı doğrulanır ise hayat kurtarıcı bir tedavidir.

14. Bizim hastamızda adrenal yetmezlik tedavisine başlamayı gerektirecek belirtiler mevcuttu. • Hastanın periferik damarları kollabe olmuştu ve sıvı desteği için santral damar yoluna ihtiyaç vardı. • 1L/saat olarak SF başlanmalı ve sürekli kardiyak monitörizasyon ile takip edilmeli

15. Başlangıçta 100 mg hidrokortizon uygulanmalı ve devamında 24 saat boyunca 150 mg hidrokortizon %5 dekstroz içerisinde verilmeli • Akut durumda mineralokortikoid tedavisine başlamaya gerek yoktur. • Çünkü günlük hidrokortizon dozu 50 mg üzerinde olduğu sürece mineralokortikoid reseptör aktivasyonu kortizol tarafından sağlanmaktadır.

16. Tanısal yaklaşım • Adrenal yetmezliğin tanısını koymada cosyntropin testi kolay ve güvenilebilir bir testtir. • Burada önemli olan kortizol saptanmasında kullanılan testlerin farklı cut-off değerleri olabileceğinin bilinmesidir • Kortizol değerinin >500 nmol/L olması yetmezlik açısından anlamlıdır

17. Cosyntropin testinin anlamsal değeri sadece hipofizer yetmezlik geliştikten sonraki ilk 4 hafta için geçerlidir. Çünkü bu periyotta adrenaller hala eksojen ACTH stimulasyonuna cevap verebilir. • Cosyntropin testiyle eş zamanlı plazma ACTH örneği de alınmalıdır. • Sekonder adrenal yetmezlikten şüphelenildiğinde insulin tolerans testi tanının doğrulanmasında diğer bir seçenektir .

18. Arlt W JCEM 2009;94:1059-1067

19. Bizim hastamızda sadece cosyntropin testine cevapta yetersizlik değil aynı zamanda bazal kortizol değerinde de düşüklük mevcut • Kortizol kan progenitör hücrelerinin maturasyonu için gereklidir. Dolayısıyla hastamızda da normokromik bir anemi mevcut.

20. Bazen bu hastalarda gözlenen hiperkalsemive hafif düzeyde metabolikasidoz, adrenal yetmezliğe ikincil olarak eşlik eden hipertiroidizme bağlı olabilmektedir. • Serum glukoz düzeyi düşük olabilir, ve bu önemli derecedeki hipoglisemi adrenal yetmezliği olan çocuklarda beyin hasarına neden olabilir. • Tip 1 diyabet hastalarında, değişmeyen insulin rejimine rağmen tekrarlayan hipoglisemi atakları başlarsa adrenal yetmezlikten şüphe edilmelidir.

21. Mineralokortikoid eksikliği sadece primer adrenal yetmezlikte bulunur. • RAA sistemi hipotalamik-hipofizer hastalıklarda ve intakt adrenallerde genellikle korunmuştur. • Bizim hastamızdaki arterial hipotansiyon, sodyum ve potasyum dengesizliği sadece mineralokortikoid eksikliğine bağlı olarak oluşmamıştır, diğer yandan intravasküler hacim azalması da kreatinin seviyesini hafifçe arttırmıştır. • Akut vakaların %80’in de hiponatremi, yarısından azında da hipokalemi olur.

22. Adrenal androjen yetersizliği primer ve sekonder adrenal yetmezliklerde bulunabilir. • Karakteristik olarak, serum DHEAS seviyeleri düşüktür yada saptanamaz. • Ancak sadece 40 yaşından genç hastalarda tanı değeri taşır ,çünkü yaşa bağımlı olarak DHEAS sekresyonu azalır. • DHEAS adrenal androjen sentezinin önemli bir prekürsörüdür. • Adrenal yetmezliği olan kadınlarda pubik, aksiller kıllanmada azalma,deride kuruluk, kaşıntı ve libidoda azalma olduğu görülmüş.

23. Bizim hastamızda çok yüksek ACTH düzeyleriyle primer adrenal yetmezlik tanısını doğruladık. • Ek olarak ,testlerinden de aşikar hipertroidizm saptandı. • Bu yüzden altta yatan tanının otoimmun poliglandüler sendrom olması muhtemeldir.

24. Kuzey Amerika ve Avrupa ülkelerinde otoimmunadrenalitlerin • %90’ından fazlası primer adrenal yetmezlik • %40’ı izole adrenal yetmezlik • %60’ı ise otoimmunpoliglandüler sendromun bir parçası olarak gözükmektedir. • OPS tip 1’de otoimmunpoliendokrinopati, candidiazis, ektodermaldistrofi vardır. vakaların %15 i adrenal yetmezlik,hipoparatiroidizm ve mukakutanözkandiyazisle karakterizedir ve genellikle çocukluk çağındadır.

25. OPS tip 1 otoimmün düzenleyici gendeki AIRE mutasyonu nedeniyle olur. • Halbuki OPS tip 2 kalıtsal karmaşık bir özelliğe sahiptir. major histokompatibilite kompleksi içindeki lokuslar ve farklı şüpheli genlerle ilişkilidir. • OPS2 OPS1’den çok daha yaygındır ve ek olarak adrenal yetmezliğe otoimmun tiroid hastalıkları çok daha sık eşlik edebilir.OPS2’de otoimmun hipotiroidizm, Grave’s hastalığından daha sıktır.

26. Kortizol; TSH sekresyonu üzerinde inhibitör etkilidir. bu yüzden hafiften orta düzeye kadar artmış TSH seviyeleri akut adrenal yetmezliği düşündürmelidir. • Bu eşlik eden bir otoimmün hipotiroidizmin kanıtı olarak kabul edilemez ve tipik olarak otoimmün tiroid hastalığının yokluğunda, TSH glukokortikoid replasman tedavisinden sonra normalleşir. • Akut adrenal yetmezliğin başlangıç tedavisinde T4 replasman tedavisine başlamaktan kaçınılmalıdır, çünkü artmış T4 seviyelerinde kortizolün yıkılması hızlanmakta ve böylece de hipokortizolizm septom ve belirtileri agreve olabilmektedir.

27. Antikor taramasında bizim hastamızda adrenal otoantikorlar negatif, tiroid otoankikorları pozitiftir. • Hastadaki adrenal yetmezlik hipertiroidizmin gelişmesiyle akut bir duruma neden oldu. • Bu metabolik durum sadece artmış kortizol ihtiyacına bağlı olarak değil aynı zaman da hipertiroidiye bağlı dolaşımdaki kortizolün klirensindeki artış sonucu oluşmuştur. • Hastada bu adrenal kriz herhangi bir zamanda herhangi bir hastalık ,travma yada aşırı stres durumlarında da ortaya çıkabilirdi.

28. Herhangi bir otoimmun hastalığı olmayan ve adrenal ve steroidotoantikorları negatif olanların, adrenallerinin tercihen bilgisayarlı tomografiyle görüntülemesi uygundur. • Gelişmekte olan ülkeler ve göçebe toplumlarda tüberküloz dikkate alınmalıdır. • Akciğer grafisi de yardımcıdır. • Adrenallerin görüntülenmesinde erken fazda organ hiperplazisi geç fazda ise noktasal kalsifikasyon tipiktir.

29. Çok daha nadir nedenleri • bilateral primer adrenal lenfoma (ağırlıklı olarak akciğer kanseri), • metastazlar, • sarkoidoz, • hemokromatozis, • amiloidoz tarafından bilateral infiltrasyondur. • Bilateral adrenal kanama genellikle sadece septik şok sırasında veya çok nadiren primer antifosfolipid sendromunda görülür.

30. İzole Addison hastalığı olan ve antikorları negatif saptanan erkek hastalarda görüntüleme, plazma çok uzun zincirli yağ asitlerinin ölçümünden önce, X’e bağlı adrenolokodistrofiyi dışlamak için gereklidir. (20,000 erkekten 1’ini etkiler.) • Çapraz membran taşımasıyla ilgili peroksizomal adrenolökodistrofileri proteinkodlanmasında ABCD1 gen mutasyonları erken çocukluk çağındaki vakaların %50 sinde vardır ve özellikle santral sinir sistemi semptomları olur. • Ancak adrenomyelonöropati vakalarının %35’inde erken yetişkinlik döneminde henüz spinal paraparezi gelişmeden önce adrenal yetmezlik ortaya çıkabilir.

31. Sekonder adrenal yetmezlik • ACTH; kortizol eksikliği yanında,uygunsuz olarak düşükse, MR ile hipotalamohipofizer bölge görüntülenmeli ve beraberinde hipofiz bazal hormonları istenmelidir. • Hipofizeradenomlar en sıktır; • kraniofaringiomlarçok nadirdir ve her yaşta ortaya çıkabilir; • çok nadir nedenler • meningiom, • metastaz • sarkoidoz, • Langerhanshücreli histiyositoz, • Granülomatöz hastalıklar tarafından hipofizin infiltrasyonu

32. Kafa travması , cerrahi, radyoterapi ve hipofiz apopleksisi, ani başlangıçlı baş ağrısı gibi klinik göstergeler öyküde dikkatlice sorgulanmalı • Büyük hipofiz adenomu kendiliğinden oluşabilir ya da ameliyat sırasında, doğumda önemli bir kan kaybı(Sheehan sendromu) sonrası hiposirkülasyon sonucu oluşabilir.

33. Otoimmün kökenli lenfositik hipofizit yaygın olarak , diabetes insipitusun dahil olduğu panhipopituitarizmle ortaya çıkar ve hipofizde kitle etkisi yapar. • Bununla birlikte, otoimmün tiroid hastalığı rastlanan bazı vakalarda, izole ACTH eksikliği ile ortaya çıkabilir.

34. En belirgin nedeni unutmamamız gerekir: eksojen glukokortikoid tedavisi (hipotalamus-hipofiz eksenini baskılar) • Steroid öyküsü her zaman dikkate alınmalı, sadece oral steroid alımı değil aynı zamanda glukokortikoid inhalerler, kremler ya da eklem içi enjeksiyonlarda ekarte edilmelidir.

35. Glukokortikoid replasmanı • Fizyolojik kortizol üretimi 5-10 mg/m2 • bu günlük 15-25 mg oral hidrokortizona eşittir • Oral alımdan sonra, kortizol suprafizyolojik aralıkta son derece değişken doruk konsantrasyonlarına çıkar ve alımdan 5-7 saat sonra 100 nmol/L den daha az seviyelere hızla düşer. • Yazar genelde 2-3 doza bölmeyi önermekte, • sabah kalkınca 15mg, 6 saat sonra 5 mg, • yada sabah kalkınca 10mg, 4. ve 8.saatlerde 5mg şeklinde vermeyi tercih ediyormuş

36. Önemli olan bu tedavi rejimini kişilerin hayat şartlarına ve ihtiyaçlarına göre ayarlamaktır. • 2 yada 3 e bölünmüş rejimlerin birbirine kanıtlanmış olan üstünlükleri yoktur. • Glukokortikoid dozuna karar verirken hastanın mevcut kullandığı ilaçları da değerlendirilmeli çünkü bazı ilaçlar CYP3A4 indüksiyonu ile hepatik glukokortikoid metabolizmasını artırabilir ve kortizol inaktivasyonu gerçekleşir, tersi de doğrudur.

37. Aşikar hipertroidi durumunda da kortizol metabolizması hızlanacaktır, adrenal yetmezlik saptanan hastaya T4 replasmanına başlamadan önce glukokortikoid replasmanına başlanmalıdır, yoksa bu durum adrenal krizi presipite edebilir. • Gebelikte hidrokortizon seviyesini %30-50 artırmak gerekir çünkü hamilelikte kortizol bağlayıcı globulin kademeli bir artış gösterir

38. Oral tedavi yöntemi kortizolün fizyolojik sirkadiyen ritmini sağlayamamaktadır. • Hidrokortizon uyku düzenini bozabildiği için geceleri alınmasından kaçınılmalıdır.

39. Hidrokortizon ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir farmakokinetik değişkenlik gösteren kortizon asetat 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 1 ile kortizole çevirilir. • 25 mg kortizon asetat ,15 mg hidrokortizona eşittir. • Replasmanda uzun etkili glukokortikoidler kullanılır. • Ama bazı ülkelerde bu iki preparat olmadığı için uzun etkili sentetik glukokortikoidler kullanılır.

40. Bununla birlikte prednizolon ve dexametazon gibi uzun yarı ömürlü ilaçların gece yarısı yüksek glukokortikoid aktivitesine bağlı olarak insulin sensivitesi ve kemik mineral yoğunluğu üzerine potansiyel zararlı etkileri vardır.

41. Klinik amaçlar için, • 1.6 mg kortizon asetat, • 0.2 mg prednisolon, • 0,25 mg prednizon ve • 0,025 mg deksametazon, 1 mg hidrokortizon’a denktir.

42. Eğer glukokortikoidreplasmanı düşük dozda uygulanırsa krizin tekrarlama riski yüksektir • Diğer yandan yüksek dozda verilmesi durumunda da glukoz intoleransı, obezite ve osteoporoz meydana gelebilir. • 30 mg ve daha yüksek hidrokortizon yada 7,5 mg prednizon verilmesi osteoporoz riskini arttırmakta, ama 20-25 mg hidrokortizonun kemik mineral dansitesine etkisi yoktur. Bu hastalarda rutin kemik mineral dansitesi ölçümüne gerek yoktur.

43. Mineralokortikoidreplasmanı • Primer adrenal yetmezliği olan hastalarda mineralokortikoid replasmanı yapılması gerekir. • genellikle oral yoldan fludrokortizon verilir • Fludrokortizon sadece mineralokortikoid aktivasyon reseptörüne bağlanırken kortizol hem glukokortikoid hem de mineralokortikoid reseptörüne eşit afinitede bağlanır. • Kortizolün MR ‘ne aşırı bağlanması kortizolü kortizona çeviren 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 yi inaktive eder.

44. 100 μg fludrokortizon=40 mg hidrokortizon • Günlük 100 μg fludrokortizon verilmelidir.bu doz 50-250 μg arasında verilebilir. • diyette yüksek tuz alımı, mineralokortikoid gereksinimlerini biraz azaltabilir • Sıcaklık ve nem oranındaki artış fludrokortizon dozunda artışa neden olabilir. • İzlemde :Na,K,PRA ve kan basıncı değerlendirilmeli

46. Şayet HT gelişirse mineralokortikoid dozu azaltılabilir ama ilacın tamamen kesilmesinden kaçınılmalıdır. • Gebelikte serum PRA artar,izleminde KB,Na,K,idrar Na atılımı kullanılır • Gebeliğin son dönemlerinde artan progesteron anti mineralokortikoid etki gösterir bu yüzden doz artırılması gerekebilir.

47. Adrenal Krizi Önleme • Primeradrenel yetmezlikte adrenal kriz riski yüksektir. • Tüm hastalara ve yakınlarına steroid acil durum kartı veya bileziği verilmeli ve strese göre glukokortikoid tedavisi doz ayarlaması öğretilmelidir. • Hastalık durumlarında dozu iki katına çıkarmak gerekebilir.(pnömoni gibi) • Gastroenterit de krizin sık nedenlerinden birisidir. Parenteral tedavi gerekebilir.

48. Kişilere yolculuklar için ve ilaca ulaşmanın sıkıntılı olabileceği yerlerde müdahale amacıyla kendine enjeksiyon kiti (örneğin 100 mg Solu-Cortef) sağlanmalıdır. • Majör cerrahi girişim, travma, doğum ve yoğun bakım ünitesinde takibi gereken hastalara 24 saatte%5 dextroz içinde 100-150 mg hidrokortizon yada 4 doz halinde 25-50 mg hidrokortizon uygulanmalıdır.

49. DHEA replasmanı • DHEA adrenallerin 3.major steroididir. • Adrenal yetmezliği olan kadınlarda replasmanının bazı avantajları vardır.(ruh hali ve sağlık durumu üzerine) • Ek olarak DHEA’nın antidepresan, neurosteroidal ve aynı zamanda immünomodülatör özellikleri vardır. • Kemik mineral yoğunluğu ve trunkal yağsız kitle üzerine de önemli yararlı etkileri vardır.

50. DHEA, sabah tek doz (25-50 mg) olarak alınmalıdır. • Tedavi izleminde DHEA, androstenedion, testosteron ve SHBG ölçülür. • Yazar hastalara 25 mg ile başlıyormuş, 2-4 hafta sonra ise 50 mg a çıktığını, eğer yağlı cilt ve lekelenme gibi şikayetler 1 haftadan uzun sürerse dozu yarıya indirmelerini tavsiye ediyormuş.